HSV-II terutama menyerang alat kelamin dan menyebabkan herpes genital. Jika antibodi IgM virus herpes simpleks tipe II positif, ini menunjukkan bahwa telah terjadi infeksi virus ini dalam 3 bulan terakhir atau telah terjadi kekambuhan. Karena penyakit ini adalah penyakit menular seksual, maka diperlukan pengobatan bersamaan dengan pasangan seksual dan biasanya memerlukan tablet asiklovir oral atau tablet valasiklovir, dengan pengobatan tergantung pada kondisinya. Selain itu, jika seorang wanita hamil positif memiliki antibodi IgM terhadap virus herpes simpleks tipe 2 dalam 3 bulan pertama kehamilan, hal ini dapat mempengaruhi janin dan dapat menyebabkan malformasi janin atau bahkan lahir mati atau keguguran. Kelahiran normal pada 6 minggu kedua kehamilan juga dapat menginfeksi bayi baru lahir dan menyebabkan herpes neonatal, suatu kondisi yang biasanya dihindari dengan operasi caesar.