Penolakan hiperakut biasanya terjadi pada transplantasi alogenik, yaitu antara individu dari spesies yang berbeda. Hal ini terutama ditandai dengan berbagai reaksi penolakan imun yang terjadi dalam waktu 24 jam setelah hubungan antara organ donor dan pembuluh darah penerima. Reaksi ini ditandai sebagai reaksi yang akut, cepat dan parah, tanpa efek yang signifikan dari berbagai obat anti-penolakan kekebalan, dan juga umum terjadi pada individu dengan transfusi darah berulang, kehamilan multipel, dan hemodialisis jangka panjang. Fakta bahwa hanya anak pertama yang lahir dari ibu dengan Rh-negatif juga merupakan penyebab penolakan kekebalan hiperakut, terutama karena kompatibilitas golongan darah. Jika seorang ibu dengan Rh-negatif memiliki bayi dengan darah Rh-positif, ia akan diserang oleh sejumlah besar sel kekebalan dalam tubuhnya selama kelahiran anak kedua, dan hemolisis neonatal akan terjadi, dan pada kasus yang parah, ibu juga akan diserang.