Zonisamide ditambahkan untuk mengobati penyakit Parkinson

Zonisamide ditambahkan untuk mengobati penyakit Parkinson 1 Status pengobatan penyakit Parkinson saat ini Prevalensi penyakit Parkinson (PD) adalah yang kedua setelah penyakit Alzheimer. Secara umum diperkirakan bahwa prevalensi PD pada populasi umum di negara maju adalah 0,3%, yang meningkat menjadi 1% untuk orang yang berusia di atas 60 tahun dan 4% hingga 5% untuk orang yang berusia di atas 85 tahun. Penelitian terbaru melaporkan bahwa prevalensi PD pada populasi umum di Jepang telah meningkat dari 145,8 per 100.000 pada tahun 1980 menjadi 166,8 per 100.000 pada tahun 2004.PD ditandai dengan fitur motorik dan non-motorik. Gejala motorik awal meliputi tremor, bradikinesia dan bradikinesia, dan ketidakstabilan postur tubuh sering terjadi pada tahap akhir penyakit. Gambaran non-motorik meliputi perubahan kognitif dan kejiwaan, disfungsi otonom dan gangguan tidur. Secara neuropatologis, terjadi kehilangan neuron dopaminergik di jalur nigrostriatal striatal, dan vesikula Lewy terlihat pada neuron yang tersisa, patogenesis PD tidak diketahui. Tidak ada obatnya, hanya pengobatan simtomatik. Obat lini pertama yang direkomendasikan untuk penggunaan awal, seperti levodopa, agonis dopamin, dan penghambat monoamina oksidase B (MAO-B), semuanya meningkatkan neurotransmisi dopaminergik. Dengan berlalunya waktu, pelemahan kemanjuran levodopa dan tardive terjadi, dan fenomena akhir dosis, fenomena peralihan, dan tardive yang diinduksi dopa sering terjadi di klinik, yang mempengaruhi kualitas hidup. Meskipun terapi multidrug dan kombinasi dapat diterapkan, gejala PD tetap tidak terkontrol pada pasien tertentu, dan terapi stimulasi otak dalam diperlukan pada stadium lanjut penyakit ini [1-4]. Wang Ye, Departemen Neurologi, Rumah Sakit Afiliasi Pertama Universitas Kedokteran Harbin 2 Zonisamide Zonisamide (ZNS), yang dikenal sebagai 1,2-benzisoxazole-3-formaldehyde sulfonamide, adalah obat antiepilepsi dengan waktu paruh yang panjang dan pertama kali disintesis di Jepang. zNS sekarang telah disetujui untuk digunakan di Amerika Serikat, Eropa, dan Amerika Serikat. ZNS sekarang disetujui untuk pengobatan antiepilepsi di Amerika Serikat, Eropa, dan Korea, dan juga digunakan untuk pengobatan migrain, obesitas, gangguan afektif, gangguan makan, dan neuralgia [1, 5] Ketersediaan hayati ZNS adalah sekitar 100%, dosis tunggal 25 mg secara oral pada 12 subjek normal menghasilkan konsentrasi plasma maksimum rata-rata 0,118 mg / ml setelah 4 jam. Ketersediaan hayati tidak terpengaruh oleh makanan. Studi in vitro telah mengkonfirmasi bahwa 48,6% ZNS terikat pada protein plasma manusia dengan distribusi 1,1 hingga 1,7 L/kg. ZNS dapat dideteksi dalam darah tali pusat, ASI, dan cairan serebrospinal. Distribusi konsentrasi ASI dan cairan serebrospinal adalah 93% dan 75% dari plasma. Pada sukarelawan sehat, konsentrasi ZNS eritrosit 2-4 kali lebih tinggi daripada plasma. Klirens ZNS adalah 1,91 L / jam, dan waktu paruh dosis tunggal 25 mg pada orang dewasa yang sehat adalah 94 jam. Pemberian ZNS berlabel 14C secara berulang menghasilkan 62% radioaktivitas terdeteksi dalam urin, dan 3% terlihat dalam feses [2]. 3 Penelitian klinis tentang pengobatan ZNS untuk penyakit Parkinson Pengobatan ZNS untuk PD termasuk dalam penemuan insidental. 2001 sarjana Jepang Murata et al [6] melaporkan kasus pasien PD dengan kejang, yaitu pengobatan ZNS 300mg, menemukan bahwa kejang terkontrol dengan baik pada saat yang sama, gejala PD juga meningkat secara dramatis, terutama fluktuasi motorik, yaitu, fenomena akhir-agen membaik paling jelas. Setelah itu, penelitian terkait secara bertahap dilakukan Murata et al [5,6] mempelajari uji coba ZNS terbuka pada 9 pasien dengan PD lanjut dan mengkonfirmasi bahwa 50-100 mg terapi aditif per hari secara signifikan mengurangi gejala, meningkatkan tonus ekstremitas, tremor, dan ketidakstabilan postural, terutama fenomena end-of-agent, dan dapat ditoleransi dengan baik, kemanjuran pengobatan secara bertahap dilemahkan setelah 1,5 tahun tetapi peningkatan skor total UPDRS dipertahankan di lebih dari 30% pasien. Dalam 3 tahun terakhir [7], Nakanishi et al [8] mempelajari efek ZNS pada tremor pada 9 kasus PD, gejala yang sudah ada sebelumnya pada pasien PD semuanya terkontrol dengan baik, tetapi kemanjuran tremornya buruk. Penambahan ZNS secara signifikan mengurangi derajat tremor pada 7 di antaranya. Murata et al [5] melaporkan hasil uji coba terkontrol acak tersamar ganda dan terkontrol secara nasional terhadap ZNS di Jepang untuk menilai kemanjuran, keamanan, dan tolerabilitas ZNS dalam pengobatan adjuvan pasien PD dengan dosis harian tunggal 25, 50, dan 100 mg. Sebanyak 58 unit berpartisipasi dalam uji coba ini, dan 326 pendaftar adalah pasien PD berusia 20-80 tahun dengan berbagai masalah yang terkait dengan terapi levodopa, seperti fenomena akhir dosis, fenomena on-off, fenomena pembekuan, tidak adanya “on” atau penundaan “on”, atau dosis levodopa yang tidak memadai. Dosis yang tidak memadai, dll. Pada akhirnya, 279 kasus menyelesaikan pengobatan dan 47 kasus berhenti (8 pada kelompok plasebo, 7 pada kelompok 25mg, 11 pada kelompok 50mg, dan 21 pada kelompok 100mg). Alasan yang paling umum adalah efek samping (4 kasus pada kelompok plasebo, 5 kasus pada kelompok 25mg, 4 kasus pada kelompok 50mg dan 9 kasus pada kelompok 100mg) [5]. Pasien dengan PD yang tidak efektif dengan levodopa diberikan plasebo selama 2 minggu diikuti dengan 12 minggu ZNS 25, 50 atau 100 mg / d atau plasebo sebagai tambahan untuk levodopa, diikuti dengan periode tapering selama 2 minggu. Titik akhir primer adalah Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS) Bagian III. Titik akhir sekunder termasuk total waktu “hari libur”, skor UPDRS I, II, dan IV, dan Modified HYS (Modified Hoehn and Yahnson) Bagian III. Titik akhir sekunder termasuk total waktu “hari libur”, skor UPDRS I, II, dan IV, dan skor Modified HYS (Modified Hoehn and Yahr Scale). Kejadian titik akhir primer meningkat secara signifikan pada kelompok 25 dan 50 mg dan durasi “waktu istirahat” secara signifikan lebih pendek pada kelompok dosis 50 dan 100 mg dibandingkan dengan plasebo. tidak ada peningkatan tardive pada pasien dalam kelompok ZNS. efek samping serupa pada kelompok 25 mg, kelompok 50 mg, dan kelompok plasebo, tetapi secara signifikan lebih tinggi pada kelompok 100 mg. meningkat. Diusulkan bahwa terapi adjuvan ZNS 25-100mg / d untuk PD aman, efektif dan dapat ditoleransi dengan baik [5]. Mengenai uji klinis terapi ajuvan ZNS untuk PD, ada dua uji coba fase IIb / III terkontrol acak tersamar ganda multisenter selama 12 minggu dan satu uji coba terbuka selama 1 tahun, dan hanya hasil uji coba fase IIb / III yang telah dipublikasikan. Dosis 50 dan 100 mg/d telah dipelajari, tetapi kemanjurannya tidak lebih unggul daripada 25 mg/d. Untuk uji klinis 12 minggu, pasien diacak ke ZNS 25 mg, 50 mg, 100 mg, atau plasebo secara oral 1/d. Pemeliharaan pengobatan levodopa yang asli dipertahankan selama 4 minggu pertama penelitian untuk menyingkirkan pengobatan tardive dan gejala kejiwaan. uji coba 1 tahun memiliki total 92 pasien yang menggunakan ZNS 25 hingga 100 mg/d. Sebanyak 92 pasien dalam uji coba 1 tahun mengonsumsi ZNS 25 hingga 100 mg/d. Poin dinilai berdasarkan skala UPDRS yang dimodifikasi. Ditemukan bahwa peningkatan fungsi motorik yang paling signifikan dicapai dengan penambahan pengobatan ZNS 25 mg [2]. Aplikasi klinis lainnya. Tumpang tindih antara tremor esensial (ET) dan PD sering terjadi dalam praktik klinis. ET mendahului timbulnya gejala PD, dan keberadaan sel Lewy pada pasien dengan ET didukung oleh otopsi, pencitraan saraf fungsional, dan kelainan ultrasonografi otak tengah yang tumpang tindih, di antara bukti-bukti lainnya. Shahed dan Jankovic1 mengusulkan agar sindrom ini disebut sebagai sindrom ET-PD. Sampai saat ini, hanya beberapa penelitian yang menggunakan beta blocker untuk mengobati tremor PD dan stimulasi nukleus intermediet ventral talamus, dan perawatan farmakologis tunggal belum dapat mengendalikan gangguan lainnya. bermejo [9] mengevaluasi kemanjuran ZNS dalam pengobatan sindrom ET-PD. enam pasien yang terdaftar, yang semuanya mengalami tremor postural atau gerakan, yang telah berlangsung selama setidaknya 5 tahun sebelum timbulnya gejala PD hemoragik, dua pasien mengalami tremor pada tungkai dan suara, dan dua pasien mengalami tremor pada kepala dan suara. 2 pasien mengalami tremor kepala dan tungkai, 1 pasien mengalami tremor batang tubuh dan tungkai, dan 1 pasien mengalami tremor tungkai saja. 4 pasien mengalami tremor gerakan dan 2 pasien mengalami tremor gerakan dan postural. Manifestasi PD bersamaan seperti bradikinesia, tonus dan ketidakstabilan gaya berjalan juga ada. 5 kasus tremor saat istirahat, 5 kasus tremor berulang, dan 5 kasus tremor berulang, yang terakhir mengacu pada kemunculan kembali tremor saat istirahat setelah penundaan yang bervariasi. Sindrom ET-PD didiagnosis pada pasien-pasien ini. Terapi tambahan ZNS 50 mg/d diberikan, dengan dosis yang dititrasi menjadi 200 mg/d. Pengobatannya adalah minimal 60 hari, dengan dosis maksimum minimal 45 hari. Hasilnya menunjukkan perbaikan pada 4 kasus tremor, termasuk aksi, postur dan istirahat, dan P5 kasus gejala D, seperti tonisitas dan bradikinesia. Efek samping utama adalah kantuk pada 2 kasus dan kelainan sensorik pada 1 kasus. Namun, tidak ada yang menghentikan obat tersebut. Diusulkan bahwa ZNS dapat secara efektif mengobati pasien dengan ET atau PD[9] . 4 Mekanisme kerja Mekanisme kerja ZNS pada PD tidak diketahui. 4.1 Farmakodinamik ZNS dianggap mengaktifkan sintesis dopamin. Peningkatan kadar levodopa dan dopamin striatal dan hipokampus serta dopamin dan metabolitnya telah ditunjukkan pada model tikus. Tikus yang diobati dengan 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin (MPTP) yang diobati dengan tikus yang diobati dengan monyet yang diberi ZNS menunjukkan peningkatan tingkat konversi dopamin striatal, sementara ZNS menghambat sintesis dopamin yang diinduksi oleh MPTP di striatum pada tikus dan monyet yang diobati dengan monyet. ZNS menghambat penipisan dopamin yang diinduksi MPTP, metabolit asam dihidroksifenilasetat dan asam homovanilat di striatum. ZNS meningkatkan dan memperpanjang efek levodopa dalam model tikus PD dan pada pasien dengan PD. Studi ex vivo tikus mengkonfirmasi bahwa ZNS sangat menghambat MAO-B striatal. Studi ex vivo tikus mengkonfirmasi bahwa ZNS tidak berpengaruh pada katekol metiltransferase atau pelepasan dopamin yang bergantung pada kalsium, dan tidak memiliki afinitas untuk 5 hidroksitriptamin (5-HT1,2,3,4,5,6,7), glutamat (NMDA, AMPA, atau eritrosianin), atau reseptor adenosin (A1, A2A, atau A2B). Peningkatan pelepasan dopamin dari korteks frontal medial anterior medial terlihat pada tikus yang diberi ZNS tetapi menghilang dengan pretreatment dengan antagonis reseptor 5-HT1A (WAY100635), apakah metabolit ZNS memiliki efek anti-PD tidak diketahui.2 Murata [7] menunjukkan bahwa ZNS meningkatkan kandungan dopamin striatal, melalui aktivasi sintesis dopamin dan stimulasi kadar mRNA tirosin hidroksilase. menghambat monoamine oksidase MAO-B. Ini tidak berpengaruh pada reseptor dopamin, transporter dopamin, atau pelepasan dopamin. ZNS tidak berpengaruh pada reseptor glutamat, reseptor adenosin, atau sistem 5-hidroksitriptaminergik, yang dianggap sebagai tempat kerja yang efektif dari obat anti-PD selain sistem dopamin. Oleh karena itu, aktivasi sintesis dopamin dan penghambatan moderat tingkat MAOB diusulkan sebagai mekanisme utama ZNS [7]. Studi eksperimental telah mengkonfirmasi bahwa ZNS menghambat tremor yang disebabkan oleh camptothecin (harmaline) dan tremor teroksidasi (oksotremorin oksotremorin) pada tikus [1,10]. Gluck et al [11] menggunakan teknik mikrodialisis untuk mempelajari model tikus eksisi nigrostriatal, dan setelah pemberian ZNS eksogen, kadar dopamin, asam 3,4-dihidroksifenilasetat (DOPAC), dan asam homovanilat (HVA) diukur dalam dialisat dari eksisi nigrostriatal striatum ipsilateral. Tingkat. ZNS sendiri ditemukan tidak berpengaruh pada DA, DOPAC, HVA atau perilaku rotasi. Pemberian carbidopa-levodopa menghasilkan sedikit peningkatan dalam perilaku rotasi yang kontralateral dengan reseksi nigrostriatal dan tidak ada peningkatan yang sesuai dalam indeks pelepasan katekolamin striatal. Sebaliknya, hewan yang diobati dengan carbidopa dan ZNS diikuti oleh levodopa menunjukkan peningkatan yang signifikan dalam perilaku rotasi kontralateral yang terlihat setelah 30 menit, yang bertahan setidaknya selama 90 menit setelah 20 menit injeksi ZNS-levodopa. Berbeda dengan perilaku rotasi yang konsisten dari hewan yang direseksi nigrostriatal, bukti neurobiokimia pelepasan dopamin terlihat pada kurang dari setengah tikus. Peningkatan 300% dalam kadar DOPAC terlihat setelah pemberian carbidopa-levodopa-ZNS pada mereka yang divalidasi di atas. Diusulkan bahwa ZNS memiliki efek antiparkinson dan dosis levodopa dapat dikurangi. 4.2 Saluran Ion. ZNS memberikan efek penghambatan pada saluran natrium yang terjaga tegangannya dan mengatur penyalaan neuron terkait epilepsi, dan juga memblokir saluran kalsium tipe-T tanpa memengaruhi saluran tipe-L, yang menyebabkan berkurangnya aktivitas penyalaan berulang dan menggunakan aktivitas antiepilepsi, mirip dengan asam valproat dan etosuksimida [1,10]. ZNS memberikan efek yang signifikan pada saluran kalsium tipe-T dan stres oksidatif, yang juga memberikan manfaat terapeutik [2,7,9]. 4.3 Neurotransmiter ZNS juga bekerja pada neurotransmiter, yang meliputi pemancar monoaminergik, glutamatergik, 5-hidroksitriptaminergik, dan kolinergik. Studi eksperimental baru-baru ini menemukan bahwa ZNS memiliki modulasi reseptor GABA, meskipun tanpa afinitas untuk itu. ZNS menyebabkan peningkatan kadar neuron transporter asam amino rangsang 1, yang menyebabkan penurunan kadar asam amino rangsang. ZNS, meskipun tidak bekerja secara langsung pada reseptor GABA atau glutamatergik, secara tidak langsung memodifikasi neurotransmisi GABAergik dan glutamatergik [1,10]. Pengamatan klinis baru-baru ini menemukan bahwa ZNS masih efektif ketika diberikan lagi kepada pasien PD yang sudah mengonsumsi selegiline dalam jumlah yang cukup, menunjukkan bahwa tidak ada relevansi klinis dengan aktivitas penghambatan ZNS pada MAOB [1, 9-10, 12]. 4.4 Efek pelindung saraf Dalam studi isolasi, ZNS ditemukan memiliki efek pelindung saraf, termasuk konversi menjadi melanin, stabilisasi kelebihan dopamin ekstraseluler dan dopamin kunst, peningkatan kadar glutathione dan ekspresi mangan dioksida dismutase, pencegahan cedera iskemik-hipoksia, pemulungan radikal hidroksil dan oksida nitrat, penghambatan aktivitas oksida nitrat sintase, dan pengurangan peroksidasi lipid. ZNS yang diberikan pada tikus yang diobati dengan MPTP menghambat aktivitas saraf neuron MAOB [1, 12]. ZNS menghambat penghapusan tirosin hidroksilase neuron (terlibat dalam pembentukan dopa) dan meningkatkan kadar protein asam protofibrillar glial di striatum dan astrosit nigral, dan penurunan kadar protein asam glial yang terakhir dapat menyebabkan degenerasi saraf [1, 2]. Stres oksidatif umumnya dianggap sebagai mekanisme utama degenerasi neuron dopaminergik pada PD, dan mekanisme di atas mungkin efektif [1,13,14]. Neurotoksisitas kuinon dopamin yang mengarah ke stres oksidatif spesifik neuron dopaminergik memainkan peran penting dalam patogenesis dan / atau perkembangan PD karena kuinon dopamin dapat berkonjugasi dengan beberapa molekul penyebab PD (misalnya, tirosin hidroksilase, nukleoprotein α-kongruen, dan parkin) untuk membentuk kuinon yang terikat protein dan oleh karena itu menghambat fungsi protein. neurotoksisitas terhadap kuinon yang diinduksi dopamin bebas sitosol berlebih setelah pengobatan ZNS pada sel. Inkubasi bersama dopamin dan ZNS dalam sistem sel bebas menghasilkan konversi DA menjadi melatonin yang stabil melalui pembentukan dopamin-semikuinon dan kromium dopamin. Perawatan yang berkepanjangan (5 d) menghasilkan penurunan kunin dan peningkatan dopamin / dopamin kromium. ZNS secara signifikan menghambat pembentukan kunin yang diinduksi tetrahidrobiopterin dan meningkatkan dopamin bebas sitosolik. Hal ini menunjukkan bahwa ZNS memberikan efek pembentukan kunin anti-dopamin dengan menginduksi peningkatan kandungan dopamin sitosol di luar vesikel. Yano et al [16] menguji ZNS untuk neurotoksisitas terhadap MPTP pada tikus. ZNS ditemukan untuk mengurangi dopamin yang diinduksi MPTP striatal, defisit DOPAC dan HVA, mengurangi penghapusan neuron tirosin hidroksilase-positif, dan meningkatkan jumlah astrosit striatal dan substantia nigra glial fibrillary acidic protein (GFAP) positif setelah 5 hari pemberian. studi Western blot juga mengkonfirmasi efek ZNS pada pembentukan dopamin. Obat tersebut mencegah penurunan kadar protein tirosin hidroksilase dan meningkatkan kadar protein GFAP striatal setelah 5 hari pemberian. Tidak ada perubahan signifikan pada kadar dopamin striatal, DOPAC dan HVA pada tikus normal yang diberi obat. Ini menunjukkan bahwa ZNS dapat memberikan perlindungan saraf pada model tikus MPTP PD melalui peningkatan aktivitas tirosin hidroksilase dalam sistem dopamin. 5 Dosis dan keamanan Dosis ZNS yang direkomendasikan untuk terapi antiepilepsi adalah 400-600 mg / hari. Efek sampingnya termasuk sindrom Stevens-Johnson, nekrolisis epidermal toksik, eritroderma, reaksi hipersensitivitas, anemia displastik, defisiensi granulosit, aplasia sel darah merah murni, trombositopenia, disfungsi ginjal akut, pneumonia interstitial, disfungsi hati, ikterus, dan rhabdomyolysis, kalsifikasi ginjal, sengatan panas akibat berkurangnya keringat, halusinasi, paranoid, kebingungan, mengigau, dan gejala psikotik. Kadar imunoglobulin serum yang abnormal dan kematian mendadak jarang terjadi. FDA telah melaporkan peningkatan risiko asidosis metabolik dan bunuh diri [2, 8]. ZNS telah digunakan sebagai antiepilepsi selama lebih dari 15 tahun, dan dosis harian kurang dari 100 mg untuk pengobatan PD secara signifikan lebih rendah daripada dosis terapeutik untuk epilepsi, tetapi perlu dicatat bahwa pasien dengan PD umumnya secara signifikan lebih tua daripada pasien epilepsi dan mungkin memiliki efek samping spesifik PD. Efek samping ini umumnya berupa mengantuk, apatis, penurunan berat badan, dan sembelit. Insiden halusinasi dan tardive serupa pada kelompok ZNS dan kelompok kontrol, menunjukkan bahwa ZNS 25 hingga 100 mg / hari dapat ditoleransi. 25 mg / hari dan 50 mg / hari dapat ditoleransi dengan baik, dan kejadian efek samping tidak berbeda dari plasebo. Namun, 100 mg/d memiliki efek samping yang signifikan. Efek samping utama adalah tardive, penurunan nafsu makan, kantuk, halusinasi, dan peningkatan kreatinin serum. Efek samping tertentu seperti insomnia, kelemahan, mengantuk, dan mual secara signifikan lebih tinggi pada kelompok dosis 50 mg / hari dibandingkan pada kelompok dosis 25 mg / hari. uji coba fase 3 menemukan satu kasus kematian mendadak, dan komplikasi serius lainnya termasuk sindrom ganas, rhabdomyolysis, dan batu ginjal [2, 8]. ZNS digunakan sebagai terapi tambahan levodopa di Jepang dengan dosis yang disetujui yaitu 25 mg per oral, 1 kali sehari, tanpa makanan. Kontraindikasi adalah wanita hamil atau mereka yang memiliki hipersensitivitas terhadap obat. Obat ini dikontraindikasikan pada pasien epilepsi yang alergi terhadap obat aminoglutetimid. Gunakan dengan hati-hati pada penyakit hati yang parah atau pada orang tua [2]. Penggunaan obat-obatan tertentu secara bersamaan seperti karbamazepin, fenitoin, fenobarbital, dan rifampisin dapat memengaruhi metabolisme obat ZNS dan meningkatkan klirens ZNS. Oleh karena itu, diperlukan penyesuaian dosis. Pemberian lamotrigin atau natrium valproat, ketokonazol, dan simetidin secara bersamaan tidak memengaruhi farmakokinetik ZNS. ZNS dan metabolitnya sebagian besar diekskresikan dari ginjal, dan harus segera dihentikan jika terjadi disfungsi ginjal akut atau peningkatan kreatinin serum yang terus-menerus. Kurangnya informasi tentang disfungsi hati ketika diterapkan, pasien disfungsi hati yang parah tidak dianjurkan, pasien disfungsi hati ringan hingga sedang harus digunakan dengan hati-hati [2]. 6 Prospek Abad ke-21 telah mulai mengedepankan konsep baru pengobatan PD, levodopa memiliki efek toksik, agonis dopamin dapat memainkan peran pelindung saraf; Pasien PD tanpa demensia atau psikosis harus diobati dengan agonis dopamin pada awalnya. Pengobatan agonis dopamin memiliki lebih sedikit komplikasi motorik yang terkait dengannya dibandingkan dengan levodopa, tetapi efek samping seperti halusinasi dan kantuk lebih sering terjadi dibandingkan dengan levodopa. ZNS (25-50 mg / hari) meningkatkan motorik dan fenomena end-of-agent pada pasien dengan PD lanjut tanpa secara signifikan memperparah tardive [1,3]. Sebuah studi rinci sampel besar tentang obat ini diharapkan dapat dilakukan.