Kanker kandung kemih adalah salah satu keganasan sistem saluran kemih yang paling umum dan merupakan penyakit yang secara langsung mengancam kelangsungan hidup pasien. Kanker kandung kemih invasif non otot (NMIBC) menyumbang 70% dari tumor kandung kemih primer, termasuk Ta, T1 dan Tis. reseksi transurethral tumor kandung kemih dan kemoterapi infus intravesikal pasca operasi saat ini merupakan modalitas pengobatan utama untuk NMIBC. Meskipun telah diobati, sebagian besar pasien masih mengalami kekambuhan dan perkembangan. Dalam beberapa tahun terakhir, sejumlah perawatan dan metode perfusi baru telah diterapkan di klinik, membuka ide-ide baru untuk pengobatan NMIBC.
Karsinoma urroepitelial dapat berasal dari bagian manapun dari saluran kemih, tetapi >90% kasus terjadi di kandung kemih. Kanker kandung kemih adalah salah satu keganasan yang paling umum dari saluran kemih. pada tahun 2010, ada sekitar 70.000 (52.000 pria dan 14.000 wanita) kasus baru tumor kandung kemih di Amerika Serikat. Kanker kandung kemih dapat dibagi menjadi kanker kandung kemih non-invasif otot (NMIBC) dan kanker kandung kemih invasif otot (MIBC). NMIBC menyumbang 70% tumor kandung kemih primer, dengan Ta menyumbang 70%, T1 20% dan Tis 10%. Bedah listrik tumor kandung kemih transurethral dan kemoterapi perfusi kandung kemih pasca operasi memainkan peran penting dalam mengobati NMIBC dan mencegah kekambuhannya. Pencegahan perkembangan tumor, perkembangan dan metastasis adalah kunci untuk mengurangi kekambuhan dan kematian pada kanker kandung kemih.
Perawatan bedah
Reseksi tumor kandung kemih transurethral
Reseksi transurethral tumor kandung kemih (TURBT) adalah diagnostik penting dan pengobatan primer untuk kanker kandung kemih invasif non otot. Stadium patologis yang tepat dan penilaian tumor kandung kemih diperoleh dengan bantuan temuan patologis setelah TURBT pertama. Keuntungan terbesar dari prosedur ini adalah, prosedur ini mempertahankan kandung kemih dan sederhana, tidak terlalu invasif, memiliki komplikasi yang lebih sedikit, tidak menyebabkan metastasis implan dinding perut, tidak terlalu menyakitkan bagi pasien, memiliki pemulihan yang lebih cepat, mudah diterima oleh dokter dan pasien, dan sekarang telah menjadi standar emas untuk diagnosis dini dan pengobatan NMIBC. Penelitian telah mengkonfirmasi bahwa TURBT memiliki tingkat kelangsungan hidup 5 tahun dan tingkat kekambuhan yang lebih baik daripada kistektomi parsial. Namun demikian, TURBT juga memiliki banyak kekurangan, seperti persyaratan teknis yang tinggi untuk operasi pembedahan, mudahnya terjadi perdarahan dan perforasi kandung kemih selama pembedahan, kesulitan dalam mengangkat tumor yang terletak di bagian leher dan bagian atas kandung kemih, dan kecenderungan untuk menginduksi refleks saraf tertutup ketika memotong tumor yang terletak di bawah dinding lateral kandung kemih.
Oleh karena itu, poin-poin berikut harus diperhatikan saat menerapkan TURBT untuk NMIBC.
1. Karena perforasi kandung kemih kemungkinan terjadi selama reseksi tumor di bagian atas kandung kemih, ketika melakukan TURBT pada beberapa tumor di kandung kemih, bagian lain dari tumor harus diobati terlebih dahulu dan kemudian tumor bagian atas harus direseksi setelah memastikan bahwa reseksi sudah selesai.
2. Untuk tumor kandung kemih yang lebih besar, bagian dasar tidak mudah terekspos, sehingga tumor harus direseksi lapis demi lapis mulai dari satu sisi tumor, dan setelah bagian dasar terungkap, tumor harus diangkat dari bagian dasar untuk menghindari pendarahan yang disebabkan oleh pemotongan yang berlebihan pada permukaan tumor dan memengaruhi bidang visual.
3. Untuk tumor di bawah dinding lateral kandung kemih, refleks saraf lubang tertutup kemungkinan akan terjadi selama reseksi. Saraf lubang tertutup pada sisi yang terkena harus diblokir sebelum elektrodeseksi, dan hal ini harus dihindari dengan terlebih dahulu menggunakan elektrokoagulasi mukosa kandung kemih di sekitar tumor, mengurangi kekuatan elektrodeseksi, mengurangi jumlah infus cairan irigasi kandung kemih, dan mengetuk sakelar dengan cepat.
4. Tumor yang terletak di dekat lubang ureter dapat merusak lubang ureter selama pembedahan, diuretik dapat diterapkan untuk diuretik selama pembedahan untuk menjaga lubang ureter tetap terbuka untuk buang air kecil, dan elektrokoagulasi tidak boleh digunakan sejauh mungkin selama pemotongan untuk menghindari pembentukan bekas luka lokal setelah operasi, yang dapat menyebabkan stenosis lubang ureter.
5. Untuk eksisi tumor yang tidak lengkap, spesimen tanpa lapisan otot, tumor kelas tinggi dan stadium T1, disarankan untuk melakukan TURBT lagi 2-6 minggu setelah operasi, yang dapat mengurangi kemungkinan kekambuhan setelah operasi. Tingkat komplikasi keseluruhan TURBT adalah 5. 1 hingga 43%, dan beberapa data menunjukkan bahwa kemungkinan infeksi saluran kemih setelah TURBT setinggi 24%, perdarahan (2. 8 hingga 8%), perdarahan yang memerlukan transfusi darah (0. 9 hingga Risiko lainnya termasuk kontraktur kandung kemih dan pengangkatan tumor yang tidak tuntas.
Pembedahan laser transurethral
Bedah laser transurethral telah lama digunakan sebagai pengobatan alternatif untuk NMIBC. Perawatan laser tumor kandung kemih superfisial dapat berupa koagulasi, eksisi, atau penguapan dengan tingkat kemanjuran dan kekambuhan yang serupa dengan TURBT. Tergantung pada media pemancar laser, laser ini dapat diklasifikasikan sebagai laser gas, solid-state, pewarna, dan semikonduktor. Panjang gelombang laser yang berbeda memiliki efek jaringan yang berbeda. Secara umum, seiring dengan meningkatnya panjang gelombang laser, efek penguapan laser pada jaringan secara bertahap menurun, sedangkan efek koagulasi secara bertahap meningkat. Setelah laser diserap oleh jaringan, energi cahaya dapat dengan cepat diubah menjadi energi panas, menyebabkan koagulasi, nekrosis, dan penguapan jaringan untuk tujuan pengobatan tumor. Dibandingkan dengan TURBT, keuntungan utama dari bedah laser transurethral adalah
1. Kedalaman penetrasi jaringan yang dangkal, dispersi panas yang lebih sedikit, kerusakan minimal pada jaringan yang berdekatan, hemostasis yang signifikan, memungkinkan operasi dilakukan dengan bidang penglihatan yang hampir tanpa darah.
2. Tidak ada arus listrik yang dihasilkan selama pemotongan dan penguapan, yang tidak akan menyebabkan refleks saraf tertutup dan secara efektif dapat menghindari perforasi kandung kemih, pendarahan dan cedera lainnya.
3.Saat memotong tumor, pembuluh limfatik dan pembuluh darah di sekitar ujung tumor dapat ditutup terlebih dahulu untuk mengurangi kemungkinan metastasis tumor intraoperatif.
4. Sangat sedikit jaringan berkarbonisasi setelah operasi, umumnya tidak ada hematuria meatus yang jelas setelah 2 sampai 3 hari, waktu retensi kateter yang singkat, tidak perlu pembilasan kandung kemih, masa inap di rumah sakit yang singkat.
5. Pasien yang sudah tua dan lemah, memiliki gangguan koagulasi, atau memiliki alat pacu jantung, juga dapat mentoleransi prosedur ini.
Keunggulan ini membuat laser sangat menguntungkan dalam pengobatan tumor kandung kemih invasif non otot. Pembedahan laser, di mana jaringan sebagian besar dihancurkan oleh penguapan, tidak memberikan spesimen bedah lengkap untuk pementasan patologis yang akurat dan mahal, juga membawa risiko perforasi kandung kemih dan tidak direkomendasikan untuk tumor kandung kemih primer atau pra-operasi yang tidak diketahui diagnosis patologisnya, dan umumnya cocok untuk karsinoma uroepitelial papiler tingkat rendah, serta untuk NMIBC yang lebih dangkal dan terbatas serta tumor berlumut besar dengan diameter <2 cm. Terapi fotodinamik Terapi fotodinamik (PDT) adalah pengobatan yang menggabungkan laser dengan agen fotosensitising menggunakan sistoskop. Fotosensitiser memiliki afinitas yang kuat untuk jaringan kanker dan ketika jaringan kanker menelan fotosensitiser, respons fotodinamiknya diaktifkan ketika bertemu dengan panjang gelombang cahaya tampak yang sesuai yang dapat menembus jaringan, menghasilkan oksigen monomorfik yang membunuh sel kanker dan sistem vaskularnya. Secara teoritis, terapi fotodinamik adalah "efek pembunuhan mikroskopis yang ditargetkan, seluler, dan mikroskopis", yang lebih cocok untuk kanker kandung kemih yang secara klinis multisentris dan sangat berulang. Hal ini ditandai dengan tidak adanya kontak dengan tumor, blokade simultan pembuluh limfatik tempat tumor berada, tingkat kekambuhan yang rendah dan rasa sakit pasien yang minimal, tetapi tumor yang lebih besar sering kali memerlukan penyinaran multi-bidang, waktu penyinaran yang lama, dan kebutuhan untuk menunggu jaringan tumor mengalami nekrotisasi dan rontok sebelum pengobatan dapat efektif, proses yang memakan waktu 1 hingga 2 minggu. Hal ini sering digunakan secara klinis untuk kanker kandung kemih in situ, kontrol perdarahan tumor kandung kemih, beberapa kekambuhan tumor dan intoleransi pengobatan bedah. Terapi ajuvan pasca-operasi Pembedahan saja untuk kanker kandung kemih invasif non otot tidak ideal dan memiliki tingkat kekambuhan yang tinggi. Kekambuhannya mungkin terkait dengan faktor-faktor berikut ini: reseksi tumor intraoperatif yang tidak lengkap; implantasi sel tumor intraoperatif; kegagalan untuk menghilangkan faktor karsinogenik, seperti karsinogen kimiawi dalam urin; dan tumor baru dalam kandung kemih yang disebabkan oleh faktor-faktor seperti kerentanan genetik pasien. Sekarang diyakini bahwa TURBT saja tidak mengatasi masalah kekambuhan kanker kandung kemih dan perkembangan penyakit setelah pembedahan, dan oleh karena itu, semua pasien kanker kandung kemih invasif non otot diobati dengan perfusi kandung kemih adjuvan setelah pembedahan. Tujuan perfusi kandung kemih adalah untuk mencegah kekambuhan tumor, menunda perkembangan tumor dan menghancurkan sisa tumor dan karsinoma in situ. Studi domestik dan internasional telah menunjukkan bahwa irigasi kandung kemih intravesikal dapat mengurangi tingkat kekambuhan tumor kandung kemih superfisial sebesar 15% hingga 20% dalam waktu dekat dan sekitar 6% dalam jangka panjang. Perfusi kandung kemih memiliki keuntungan sebagai berikut. 1. Obat anti-kanker dapat bekerja langsung pada sel kanker di kandung kemih untuk waktu yang lama dan pada konsentrasi tinggi. 2. dapat membunuh sel-sel tumor yang tersisa dari pembedahan, mencegah implantasinya dan mengurangi tingkat kekambuhan tumor 3 . Kanker in situ dan lesi prakanker dapat diobati dengan memasukkan obat kemoterapi. 4. Menghindari reaksi yang merugikan dan efek toksik obat yang ditimbulkan oleh pemberian sistemik. 5 . Meningkatkan tingkat kelangsungan hidup dan kualitas hidup pasien. Terapi perfusi saat ini terutama dibagi menjadi dua jenis: terapi perfusi obat kemoterapi dan terapi perfusi kekebalan tubuh. Kemoterapi infus intravesikal pasca operasi Kemoterapi perfusi intravesikal pasca operasi dapat secara signifikan mengurangi tingkat kekambuhan tumor. Penelitian telah menunjukkan bahwa penggunaan kemoterapi intravesikal saja setelah reseksi tumor kandung kemih dapat mengurangi tingkat kekambuhan sekitar 39%. Obat yang umum digunakan untuk kemoterapi infus kandung kemih termasuk thiotepa, adriamycins, mitomycin C, hydroxycamptothecin, gemcitabine dan docetaxel. Ciri umum mereka adalah bahwa mereka memiliki berat molekul yang besar dan tidak mudah diserap ke dalam aliran darah oleh mukosa kandung kemih. Uji sensitivitas obat secara in vitro telah mengonfirmasi bahwa sensitivitas tumor kandung kemih terhadap agen kemoterapi yang berbeda bervariasi dari satu pasien ke pasien lainnya, tetapi hasil ini belum divalidasi secara klinis. Obat yang paling umum digunakan adalah pirarubisin dan mitomisin C. Metode perfusi dibagi menjadi kemoterapi perfusi kandung kemih pasca operasi segera, kemoterapi perfusi kandung kemih pasca operasi awal dan kemoterapi perfusi kandung kemih pemeliharaan. Perfusi kandung kemih segera adalah perfusi kemoterapi yang diselesaikan dalam waktu 24 jam setelah TURBT, di mana waktu ini sangat penting karena kemungkinan kekambuhan tumor meningkat jika waktu perfusi >24 jam. Namun, perforasi kandung kemih intraoperatif atau hematuria pasca operasi yang signifikan tidak boleh diperfusi untuk menghindari komplikasi serius yang disebabkan oleh masuknya obat kemoterapi ke dalam rongga perut atau darah. Pada pasien dengan NMIBC berisiko rendah, tingkat kekambuhan tumor setelah kemoterapi perfusi kandung kemih segera sangat rendah, dan oleh karena itu terapi perfusi kandung kemih tidak dapat lagi dilanjutkan setelah perfusi segera.
2. Perfusi pemeliharaan, perfusi berulang lebih disukai daripada perfusi tunggal karena spesifisitas agen kemoterapi terhadap siklus sel tumor. Oleh karena itu, untuk pasien dengan kanker kandung kemih invasif non otot berisiko menengah dan berisiko tinggi, kemoterapi perfusi kandung kemih lanjutan direkomendasikan, kecuali untuk perfusi segera pasca operasi dalam 24 jam. Namun demikian, sulit untuk memilih waktu pemberian berdasarkan siklus sel tumor, jadi terapi pemberian mingguan dan bulanan harus diberikan. Rekomendasi saat ini adalah perfusi seminggu sekali selama 4-8 minggu dan kemudian sebulan sekali selama 6-12 bulan. Namun demikian, tidak ada konsensus mengenai berapa lama dan seberapa sering terapi perfusi pemeliharaan harus diberikan. Beberapa penelitian menunjukkan bahwa perfusi pemeliharaan selama lebih dari 6 bulan pada kanker kandung kemih invasif non otot tidak terus mengurangi probabilitas kekambuhan tumor dan oleh karena itu merekomendasikan perfusi pemeliharaan selama 6 bulan setelah pembedahan; namun demikian, beberapa penelitian juga menemukan bahwa perfusi pemeliharaan dengan piroplatin selama 1 tahun mengurangi probabilitas kekambuhan tumor kandung kemih. Efek perfusi kandung kemih sampai batas tertentu terkait dengan pH urin, obat kemoterapi dan konsentrasinya, tetapi konsentrasi yang terlalu tinggi dapat menyebabkan efek samping yang serius, sehingga tidak dianjurkan bahwa konsentrasi obat harus ditingkatkan demi kemanjuran. Obat kemoterapi harus disuntikkan ke dalam kandung kemih melalui kateter; penyuntikan langsung melalui uretra dapat menyebabkan striktur uretra. Waktu retensi biasanya 0,5 hingga 2 jam. Reaksi merugikan utama yang terjadi selama infus adalah sistitis kimiawi, yang memanifestasikan dirinya sebagai beberapa derajat hematuria dan frekuensi kemih, urgensi, dan nyeri. Pada sebagian besar pasien, gejalanya dapat diredakan dengan pengobatan simtomatik. Jika gejalanya lebih parah, pertimbangan harus diberikan untuk menunda atau menghentikan terapi perfusi untuk menghindari kontraktur kandung kemih sekunder. Meskipun kemoterapi penanaman kandung kemih efektif dalam mengurangi tingkat kekambuhan NMIBC, namun tidak mengurangi tingkat perkembangan tumor dan oleh karena itu imunoterapi penanaman BCG lebih disukai untuk pasien dengan NMIBC berisiko tinggi.
Imunoterapi perfusi kandung kemih pasca operasi
Setelah lebih dari 30 tahun penelitian sejak Morales dkk. pertama kali menerapkan penanaman BCG pada kandung kemih untuk mencegah kekambuhan tumor kandung kemih superfisial pada tahun 1976, BCG telah menjadi agen yang paling efektif dalam pengobatan NMIBC dengan cara menanamkan dan saat ini merupakan satu-satunya agen biologis yang disetujui FDA yang dapat ditanamkan ke dalam rongga kandung kemih untuk mengobati karsinoma in situ. BCG cocok untuk pengobatan kanker kandung kemih invasif non otot berisiko tinggi, tidak hanya untuk mengurangi kekambuhan tetapi juga untuk mencegah perkembangan tumor. Pengobatan dengan perfusi yang diinduksi BCG 6 minggu setelah TUR mengurangi kekambuhan tumor sebesar 20% hingga 65%, dengan rata-rata 40%, dan perfusi pemeliharaan BCG mengurangi kekambuhan tumor sebesar 14% lebih lanjut dibandingkan dengan perfusi induksi. Tingkat kekambuhan karsinoma uroepitelial kandung kemih non otot-infiltrasi berisiko menengah pada 5 tahun pasca operasi berkisar antara 42% hingga 65%, sementara kemungkinan perkembangan berkisar antara 5% hingga 8%; oleh karena itu, tujuan utama perfusi kandung kemih untuk karsinoma uroepitelial kandung kemih non otot-infiltrasi berisiko menengah adalah untuk mencegah kekambuhan tumor, dan kemoterapi perfusi kandung kemih umumnya direkomendasikan, sementara perfusi BCG juga dapat digunakan dalam beberapa kasus. Studi oleh Shelley et al. juga menemukan bahwa BCG lebih unggul hanya dalam pengobatan tumor tingkat tinggi, dengan hasil yang sama pada tingkat menengah. Perfusi BCG tidak direkomendasikan untuk pasien dengan kanker kandung kemih invasif non otot berisiko rendah karena tidak mengubah perjalanan penyakit dan memiliki insiden kejadian buruk yang tinggi. Perfusi induksi umumnya digunakan seminggu sekali selama 6 minggu untuk menginduksi respons imun, diikuti oleh 3 minggu perfusi intensif untuk mempertahankan respons imun yang baik. Sebaliknya, perfusi pemeliharaan diikuti oleh 1 minggu dari 3 minggu pengobatan penguat kekebalan pada bulan ke 3, 6, 12, 18, 24, 30 dan 36 setelah terapi perfusi induksi. Efek samping utama infus BCG adalah iritasi kandung kemih dan gejala umum seperti flu, dengan iritasi kandung kemih mencapai sekitar 91% kasus, dan efek samping yang kurang umum seperti septicaemia tuberkulosis, prostatitis, epididimitis dan hepatitis. Agrawal dkk. menggunakan 1/3 dari dosis BCG yang biasa untuk mengobati NMIBC dan menemukan bahwa dosis tersebut sama efektifnya dengan dosis biasa, dengan pengurangan efek samping yang signifikan; Colombel dkk. menunjukkan bahwa penambahan ofloxacin efektif dalam mengurangi efek samping BCG tanpa mempengaruhi kemanjurannya. Meskipun BCG adalah salah satu agen biologis yang paling efektif yang diketahui dan terapi perfusi kandung kemih BCG pemeliharaan dapat mengurangi kemungkinan perkembangan tumor kandung kemih sebesar 37%, masih ada 30% hingga 45% pasien yang tidak merespons terapi perfusi kandung kemih BCG, yang, bersama dengan efek samping kandung kemih lokal dan sistemik, membuat penggunaan BCG secara klinis agak terbatas. Imunoterapi perfusi lainnya seperti interferon, IL-2, vaksin tumor dan antibodi monoklonal, terapi imunogen, radioimunoterapi, dll. telah mencapai banyak hasil yang memuaskan dalam uji coba in vitro dan hewan dan secara bertahap bergerak menuju praktik klinis. Sebagai tumor ganas yang paling umum pada sistem saluran kemih, kanker kandung kemih semakin mendapat perhatian karena tingkat kekambuhannya yang tinggi. Tujuan pengobatan kanker kandung kemih adalah untuk menghilangkan fokus utama sepenuhnya, mencegah kekambuhan lokal, perkembangan dan metastasis jauh, serta memperpanjang masa hidup pasien dan meningkatkan kualitas hidup. Meskipun operasi kandung kemih intrakaviter transurethral yang dilengkapi dengan terapi irigasi kandung kemih kini telah sangat meningkatkan hasil pengobatan kanker kandung kemih, mengurangi tingkat kekambuhan, memperpanjang masa hidup pasien dan meningkatkan kualitas hidup. Namun demikian, kita harus menyadari bahwa tingkat kekambuhan kanker kandung kemih tetap tinggi dan tidak ada jumlah obat atau metode perfusi yang dapat sepenuhnya menghilangkan tumor. Perawatan baru seperti fluoroskopi, re-TUR, terapi fotodinamik, perfusi termokimia, terapi yang ditargetkan, dan terapi gen sekarang menunjukkan keberhasilan awal dalam pengobatan NMIBC. Dipercaya bahwa dengan perkembangan kedokteran, semakin banyak pasien kanker kandung kemih akan sembuh secara radikal dan mempertahankan kandung kemih mereka.