Pada tahun 2015, NCCN menerbitkan dua edisi pedomannya untuk diagnosis dan pengobatan kanker kandung kemih, dengan beberapa pedoman baru yang diperbarui untuk diagnosis dan pengobatan kanker kandung kemih. Dibandingkan dengan tumor urologis seperti kanker ginjal dan kanker prostat, ada lebih sedikit terobosan dalam pengobatan kanker kandung kemih, khususnya pada kanker kandung kemih stadium lanjut, tetapi masih ada perkembangan yang terus berlanjut.
Meskipun Tiongkok memiliki populasi yang besar dan merupakan negara terbesar kedua dalam hal kasus kanker kandung kemih baru, data WHO menunjukkan bahwa negara kita sudah menjadi negara terdepan dalam hal kematian akibat kanker kandung kemih, sehingga pengobatan standar kanker kandung kemih, terutama pada stadium progresif, sangat mendesak. Dalam artikel ini, kami akan menjelaskan bagian perawatan medis dari pedoman tersebut sehingga ahli onkologi medis dan ahli onkologi urologi di Tiongkok dapat lebih memahami dan mengikuti pedoman tersebut dan meningkatkan pemahaman mereka tentang perawatan medis kanker kandung kemih untuk kepentingan pasien.
I. Kemoterapi neoadjuvan untuk kanker kandung kemih
Kemoterapi adalah komponen penting dari pengobatan untuk pasien dengan kanker kandung kemih invasif otot. Ada bukti yang berkembang untuk mendukung kemoterapi neoadjuvan sebelum reseksi kandung kemih total untuk kanker kandung kemih yang dipentaskan pada T2 atau T3. Dua studi klinis acak telah menunjukkan manfaat kelangsungan hidup dari kemoterapi neoadjuvan, terutama pada lesi dengan stadium klinis T3. Salah satunya termasuk 307 kasus kanker kandung kemih otot-invasif yang diacak untuk reseksi kandung kemih radikal saja atau untuk operasi setelah 3 siklus kemoterapi neoadjuvan rejimen MVAC pra-operasi dan menunjukkan bahwa kemoterapi neoadjuvan meningkatkan kelangsungan hidup median (77 vs 46 bulan) dan secara signifikan mengurangi tingkat residu lesi, sementara kemoterapi neoadjuvan tidak meningkatkan mortalitas terkait pengobatan.
Meta-analisis tambahan dari 11 studi klinis yang melibatkan 3005 pasien dengan kanker kandung kemih menunjukkan bahwa kemoterapi neoadjuvan berbasis cisplatin meningkatkan kelangsungan hidup 5 tahun dan kelangsungan hidup bebas penyakit. Oleh karena itu, pedoman NCCN edisi 2015 merekomendasikan kemoterapi neoadjuvan berbasis cisplatin untuk pasien dengan kanker kandung kemih pada stadium T2 dan seterusnya sebagai bukti level 1. Untuk pasien dengan insufisiensi ginjal, pedoman NCCN tidak merekomendasikan penggunaan karboplatin sebagai alternatif untuk cisplatin dalam kemoterapi neoadjuvant, dan kemoterapi neoadjuvant tidak dianjurkan untuk pasien tersebut.
Sedangkan untuk dosis rejimen spesifik, selain rejimen MVAC tradisional, rejimen MVAC padat dosis ditoleransi dengan lebih baik, dengan studi klinis fase II prospektif multisenter yang menunjukkan profil keamanan yang superior dan waktu yang lebih singkat untuk pembedahan dengan tingkat CR patologis yang serupa yang diperoleh dengan rejimen MVAC padat dosis. Percobaan klinis acak multisenter internasional lainnya (BA06 30894) menyelidiki kemanjuran kemoterapi neoadjuvan dengan cisplatin + methotrexate + vincristine (CMV) dan mendaftarkan 967 pasien, dengan penurunan risiko kematian sebesar 16% pada pasien yang menerima kemoterapi neoadjuvan praoperasi dengan CMV. Meskipun tidak ada studi klinis besar kemoterapi neoadjuvan dengan rejimen GC, dalam kombinasi dengan penelitian sebelumnya yang menunjukkan kesetaraan antara rejimen GC dan rejimen MVAC konvensional, rejimen kemoterapi neoadjuvan yang direkomendasikan adalah rejimen MVAC dosis intensif (DDMVAC), rejimen GC atau rejimen CMV untuk 3-4 siklus pengobatan.
II. Strategi kemoterapi yang mempertahankan kandung kemih
Radioterapi yang dikombinasikan dengan kemoterapi bersamaan berbasis cisplatin (sebagai agen radiosensitising) saat ini merupakan pilihan pengobatan yang paling umum dan paling banyak dipelajari untuk pelestarian kandung kemih pada kanker kandung kemih invasif otot. TURBT lengkap diikuti oleh 40 Gy iradiasi eksternal (seringkali 4 bidang radioterapi); dan dua siklus kemoterapi bersamaan berbasis cisplatin diberikan pada minggu ke-1 dan 4. Setelah perawatan induksi ini, evaluasi endoskopi diulang dan jika tidak ada tumor yang terlihat pada sistoskopi dan sitologi dan biopsi negatif, 25 Gy konsolidasi radioterapi iradiasi eksternal dikombinasikan dengan satu siklus kemoterapi berbasis cisplatin ditambahkan. Beberapa studi klinis prospektif telah menunjukkan bahwa pendekatan ini efektif, seperti studi RTOG 89-03 dan studi RTOG 97-06.
Regimen sensitisasi radioterapi berikut ini semuanya saat ini dianggap sesuai untuk radioterapi bersamaan dengan pelestarian kandung kemih maksimum setelah TURBT: cisplatin (rekomendasi kelas 2A), cisplatin + 5-FU (rekomendasi kelas 2A), 5-FU + mitomycin (rekomendasi kelas 2A), cisplatin + paclitaxel (rekomendasi kelas 2B), dan gemcitabine dosis rendah (rekomendasi kelas 2B). Inklusi direkomendasikan jika studi klinis yang sesuai tersedia.
III. Kemoterapi adjuvan pasca-operasi untuk kanker kandung kemih
Untuk kemoterapi ajuvan pasca-operasi pada kanker kandung kemih, tingkat bukti untuk kemoterapi ajuvan pasca-operasi pada kanker kandung kemih tidak sebagus kemoterapi neoadjuvan karena tidak ada studi klinis sampel besar acak yang menunjukkan manfaat kelangsungan hidup dari kemoterapi ajuvan sistemik, dan beberapa temuan studi klinis yang saling bertentangan yang sesuai tidak mengkonfirmasi pada tahap ini bahwa kemoterapi ajuvan menunda kekambuhan atau memperpanjang kelangsungan hidup.
Secara umum diterima bahwa pasien dengan kanker kandung kemih dengan stadium patologis T2 dan di bawahnya, dan tanpa metastasis kelenjar getah bening, berada pada risiko kekambuhan yang rendah dan tidak dianjurkan untuk menerima kemoterapi ajuvan pasca operasi. Namun, data saat ini menunjukkan bahwa kemoterapi ajuvan mungkin dapat menunda kekambuhan tumor dan metastasis, dan oleh karena itu penggunaan kemoterapi ajuvan pada pasien yang kambuh dan berisiko tinggi dapat dilakukan. Kemoterapi ajuvan pasca operasi telah terbukti mengurangi angka kematian sebesar 30% pada kelompok pasien berisiko tinggi ini, terutama jika pasien ini tidak menerima kemoterapi neoadjuvan sebelum operasi, dan kemoterapi ajuvan pasca operasi biasanya direkomendasikan dengan rekomendasi bukti level 2B.
Secara keseluruhan untuk pasien dengan stadium patologis T3 ke atas, atau metastasis kelenjar getah bening, setidaknya tiga siklus kemoterapi rejimen kombinasi berbasis cisplatin (misalnya MVAC atau rejimen GC yang lebih umum) dapat digunakan dalam terapi ajuvan karena risiko kekambuhannya yang tinggi. Pilihannya adalah CAP (siklofosfamid + doksorubisin + cisplatin), rejimen MVAC, rejimen MVEC (metotreksat + vinkristin + epirubisin + cisplatin), dan rejimen GC (gemcitabine + cisplatin). Terdapat kekurangan bukti untuk mendukung penggunaan kemoterapi ajuvan pada karsinoma non-uroepitelial kandung kemih (tanpa memandang stadium apapun).
IV. Pengobatan kanker kandung kemih metastatik
Pengobatan kanker kandung kemih yang tidak dapat dioperasi dan metastasis harus merupakan kombinasi rejimen berbasis kemoterapi. Rejimen MVAC telah umum digunakan di masa lalu, tetapi sejak diperkenalkannya agen kemoterapi seperti gemcitabine dan paclitaxel, rejimen kemoterapi baru telah menantang rejimen asli. Dalam studi klinis fase III terkontrol acak yang membandingkan rejimen GC dengan rejimen MVAC standar untuk kanker kandung kemih stadium lanjut, efisiensi obyektif dari kedua kelompok adalah 49% berbanding 46%, dan tindak lanjut jangka panjang menunjukkan waktu kelangsungan hidup median 14,0 bulan berbanding 15,2 bulan, dan median PFS masing-masing 7,7 bulan berbanding 8,3 bulan, tanpa perbedaan yang signifikan, menegaskan bahwa rejimen GC setara dengan rejimen MVAC standar. Rejimen GC dipastikan setara dengan rejimen MVAC standar, sementara rejimen GC secara signifikan lebih baik daripada rejimen MVAC dalam hal tolerabilitas.
Dalam studi klinis fase III lain yang membandingkan rejimen MVAC padat dosis dengan rejimen MVAC standar, median tindak lanjut adalah 7,3 tahun, dengan tingkat kelangsungan hidup masing-masing 24,6% dan 13,2%, dan rejimen MVAC padat dosis ditoleransi dengan lebih baik. Berdasarkan dua studi klinis terkontrol secara acak, pedoman NCCN merekomendasikan rejimen MVAC padat dosis versus rejimen GC sebagai bukti Kelas 1 untuk kemoterapi lini pertama untuk kanker kandung kemih yang tidak dapat dioperasi atau metastasis. Pada pasien dengan insufisiensi ginjal, gemcitabine yang dikombinasikan dengan karboplatin dan metotreksat yang dikombinasikan dengan karboplatin dan vinkristin memiliki tingkat kemanjuran obyektif 42% dan 30%, sehingga pedoman NCCN mempertimbangkan karboplatin sebagai alternatif untuk cisplatin pada pasien dengan insufisiensi ginjal.
Paclitaxel juga merupakan agen kemoterapi yang efektif untuk kanker kandung kemih, dan kemanjuran paclitaxel yang dikombinasikan dengan cisplatin dan paclitaxel yang dikombinasikan dengan gemcitabine telah ditunjukkan dalam studi klinis fase I/II. Sebuah studi klinis terkontrol acak fase III (ECORT30987) yang membandingkan paclitaxel dalam kombinasi dengan cisplatin dan gemcitabine dalam rejimen kombinasi tiga obat (PCG) untuk karsinoma uroepitel metastatik menunjukkan tingkat efisiensi objektif 55,5% berbanding 43,6%, median waktu kelangsungan hidup keseluruhan 15,8 berbanding 12,7 bulan, dan median PFS 8,3 berbanding 8,3 bulan. Insiden neutropenia secara signifikan lebih tinggi pada kelompok tiga obat daripada rejimen GC, dan oleh karena itu Komite Ahli Pedoman NCCN tidak merekomendasikan rejimen PCG karena pasien memiliki manfaat yang terbatas darinya.
Namun, analisis subkelompok pasien dengan penyakit uroepitel metastatik asal kandung kemih menunjukkan median OS yang secara signifikan lebih baik pada kelompok PCG daripada kelompok GC (15,9 vs 11,9 bulan), sehingga rejimen PCG mungkin masih bermanfaat bagi beberapa pasien. Meskipun tidak direkomendasikan oleh pedoman NCCN, berdasarkan uji coba ini, rejimen bebas cisplatin di atas, yaitu paclitaxel yang dikombinasikan dengan gemcitabine, dapat direkomendasikan sebagai pengobatan lini pertama untuk pasien dengan insufisiensi ginjal atau komorbiditas lainnya, dengan tingkat rekomendasi 2B.
Tidak ada rekomendasi pengobatan standar untuk pengobatan lini kedua kanker kandung kemih metastatik, dan pedoman NCCN sangat menganjurkan agar pasien berpartisipasi dalam studi klinis yang sesuai. Dalam praktiknya, dengan tidak adanya studi klinis yang sesuai, rejimen agen tunggal seperti docetaxel agen tunggal, paclitaxel atau gemcitabine dapat dipilih sebagai agen lini kedua tergantung pada rejimen lini pertama yang digunakan, tetapi kemanjuran kemoterapi lini kedua terbatas dan pilihan pengobatan yang lebih efektif masih perlu dieksplorasi. Meskipun penghambat pos pemeriksaan kekebalan tubuh, seperti antibodi monoklonal PD-L1 dan antibodi monoklonal PD-1, menjanjikan dalam pengobatan lini kedua kanker uroepitelial, tidak ada data uji klinis fase III yang sesuai dan pedoman tidak membuat rekomendasi yang sesuai.
Pasien dengan kanker kandung kemih metastatik perlu dievaluasi setelah 2-3 siklus kemoterapi dan jika lesi berkurang atau stabil saat ditinjau, rejimen awal kemoterapi harus dilanjutkan selama 2 siklus. Pasien dengan lesi primer yang tidak dapat dioperasi pada awalnya tetapi yang mencapai PR besar (remisi parsial) setelah kemoterapi, dan mereka yang hanya memiliki lesi terisolasi yang dapat direseksi yang tersisa setelah kemoterapi, dapat dipertimbangkan untuk operasi atau radioterapi, yang dapat memberikan manfaat kelangsungan hidup dengan manajemen di atas. Setelah reseksi lengkap lesi, 2 siklus kemoterapi tambahan dapat dipertimbangkan tergantung pada toleransi pasien. Untuk pasien yang tidak mempertimbangkan pembedahan atau radioterapi, biasanya direkomendasikan maksimum 6 siklus kemoterapi, tergantung pada kemanjuran obat. Jika pengobatan tidak efektif setelah 2 siklus atau jika terjadi efek samping yang serius, perubahan rejimen pengobatan dianjurkan, dengan mempertimbangkan sepenuhnya kondisi umum pasien, luasnya lesi dan rejimen pengobatan lini pertama.
V. Kemoterapi untuk kanker kandung kemih yang bukan berasal dari urepitelial
Jenis patologis utama kanker kandung kemih adalah uroepitelial, tetapi masih ada sejumlah kecil jenis patologis non-uroepitelial, termasuk adenokarsinoma serta karsinoma skuamosa. Pengobatan pasien-pasien ini harus berbasis patologis dan multidisiplin, dengan pembedahan masih menjadi andalan, radioterapi menjadi komponen penting dari pengobatan, dan kemoterapi kurang dipraktekkan dan biasanya diberikan dengan menggunakan rejimen yang sensitif terhadap jenis patologis ini, seperti fluorourasil dan paclitaxel untuk karsinoma skuamosa. Secara keseluruhan, rekomendasi untuk kemoterapi sistemik tetap lebih valid untuk jenis kanker kandung kemih non-uroepitelial.
VI. Ringkasan
Untuk kanker kandung kemih, pengobatan kanker kandung kemih progresif, terutama kemajuan pengobatan penyakit dalam harus jauh lebih sedikit daripada tumor umum lainnya, dan pengobatan lini kedua yang efektif seperti terapi yang ditargetkan dan imunoterapi diharapkan, tetapi berdasarkan pengobatan berbasis bukti saat ini, NCCN masih perlu menstandarkan lebih lanjut pengobatan penyakit dalam untuk kanker kandung kemih di Cina, menekankan multidisiplin. pengobatan terpadu tetap menjadi konsensus dasar untuk pengobatan kanker kandung kemih progresif.