Angka kematian sklerosis sistemik bervariasi sesuai dengan tingkat keterlibatan penyakit. Prognosis untuk sklerosis sistemik terbatas umumnya baik, dengan pasien tetap stabil selama beberapa tahun. Prognosis untuk sklerosis sistemik difus relatif buruk, dengan tingkat kelangsungan hidup 5 tahun yang khas sebesar 90 persen dan tingkat kelangsungan hidup 10 tahun sebesar 84 persen. Penyebab kematian terutama disebabkan oleh keterlibatan organ vital seperti paru-paru, ginjal, dan jantung, dan prognosisnya lebih buruk jika organ-organ tersebut terlibat. Hipertensi paru adalah penyebab utama kematian, terhitung 12% dari semua kematian terkait SSS, dengan fibrosis paru dan perubahan jantung yang berkontribusi pada 9% kematian terkait SSS lainnya. Merokok telah terbukti mengurangi tingkat kelangsungan hidup secara keseluruhan pada penderita sklerosis sistemik. Jika Anda didiagnosis dengan sklerosis sistemik, penting untuk mengikuti rekomendasi dokter Anda untuk pengobatan, berhenti merokok, dan menyadari gaya hidup Anda.