9. Prinsip-prinsip pengobatan penyakit metastasis
7. Kemoterapi untuk penyakit progresif atau metastasis
(9) KRAS, NRAS, BRAF
Komite sangat merekomendasikan bahwa pasien dengan kanker kolorektal metastatik harus memiliki tumor primer atau metastatik mereka diuji untuk RAS, BRAF. merekomendasikan pengujian RAS tidak menyiratkan bahwa rejimen tertentu lebih disukai dalam pengobatan lini pertama. Penetapan status RAS secara dini berguna untuk memastikan kesinambungan pengobatan dan untuk mempertimbangkan pengobatan lain jika terdapat mutasi. Agen anti-EGFR tidak memiliki peran pada pasien stadium I, II atau III dan pengujian tidak dianjurkan.
Mutasi KRAS adalah peristiwa awal pada kanker kolorektal dan ada korelasi yang kuat antara status mutasi di lokasi primer dan metastasis. Spesimen dari biopsi baru tidak diperlukan jika hanya untuk mengklarifikasi status RAS, kecuali jika tidak ada spesimen primer maupun metastasis. Komite merekomendasikan bahwa pengujian KRAS, NRAS, dan BRAF hanya boleh dilakukan di laboratorium resmi CLIA-88 dan tidak ada tes khusus yang direkomendasikan. pasien dengan mutasi RAS tidak boleh menerima pengobatan dengan cetuximab dan panitumumab.
Komite merekomendasikan pengujian BRAF untuk diagnosis penyakit stadium IV. Komite menyimpulkan bahwa tidak ada bukti bahwa terapi anti-EGFR dapat digunakan berdasarkan status mutasi BRAF. Beberapa penelitian telah menunjukkan hubungan antara mutasi BRAF dengan fitur klinikopatologi yang sangat berisiko tinggi dan tumor proksimal, tumor T4 dan diferensiasi yang buruk.
(10) Cetuximab + FOLFOX
Berdasarkan hasil CALGB/SWOG80405, Komite merekomendasikan bahwa cetuximab + FOLFOX dapat digunakan untuk pengobatan awal penyakit progresif atau metastasis. Komite memperingatkan bahwa penggunaan cetuximab untuk pengobatan perioperatif mungkin berbahaya dan bahwa kehati-hatian harus dilakukan ketika merawat pasien dengan metastasis yang dapat direseksi dan pasien yang berpotensi dapat diubah dengan cetuximab + FOLFOX. Komite mempertimbangkan penambahan cetuximab, panitumumab atau bevacizumab untuk kemoterapi sebagai pilihan yang setara pada kanker metastasis, terapi lini pertama, dan tipe liar RAS.
(11) Terapi pasca perkembangan
Pengobatan setelah perkembangan penyakit metastasis bergantung pada terapi sebelumnya. Komite tidak merekomendasikan mitomisin, interferon, paclitaxel, metotreksat, pemetrexed, sunitinib, sorafenib, erlotinib, atau gemcitabine, baik sebagai agen tunggal atau kombinasi. Dan ada penelitian yang menunjukkan tidak ada respons objektif yang ada dengan capecitabine saja pada pasien yang mengalami kemajuan setelah pengobatan 5-FU.
Pilihan pengobatan yang direkomendasikan setelah perkembangan pada rejimen lini pertama yang mengandung 5-FU/LV atau capecitabine terutama didasarkan pada rejimen pengobatan awal dari
(i) Pasien yang menerima pengobatan awal dengan FOLFOX atau CapeOX, FOLFIRI atau irinotecan saja atau dalam kombinasi dengan cetuximab atau panitumumab (RAS wild type), bevacizumab atau abciximab juga merupakan pilihan yang direkomendasikan.
(ii) Pasien yang menerima rejimen FOLFIRI sebagai terapi awal, FOLFOX atau CapeOX atau dalam kombinasi dengan bevacizumab; cetuximab atau panitumumab yang dikombinasikan dengan irinotecan; agen tunggal cetuximab atau panitumumab juga direkomendasikan.
(iii) Untuk pasien yang menerima monoterapi 5-FU/LV atau capecitabine, pilihan pengobatan lini kedua termasuk FOLFOX, CapeOX, FOLFIRI, irinotecan agen tunggal atau irinotecan dalam kombinasi dengan oxaliplatin. Semua rejimen ini dapat dikombinasikan dengan bevacizumab atau abciximab.
Untuk pasien yang menerima FOLFOXIRI sebagai terapi awal, cetuximab atau panitumumab saja atau dalam kombinasi dengan irinotecan adalah pilihan yang direkomendasikan untuk pasien dengan RAS tipe liar.
(12) Penggunaan bevacizumab dalam kondisi bukan lini pertama
Bevacizumab ditambahkan ke terapi lini kedua dalam pedoman edisi 2013 berdasarkan temuan Komite dan dapat dikombinasikan dengan rejimen apa pun (tidak termasuk biologis lainnya); bukti untuk kombinasi dengan irinotecan kurang tetapi dapat diterima untuk pasien yang mengalami kemajuan pada rejimen yang mengandung 5-FU / LV atau capecitabine. Bevacizumab dapat ditambahkan setelah perkembangan jika bevacizumab tidak digunakan dalam terapi awal.
(13) Cetuximab dan panitumumab dalam kondisi non-garis pertama
Komite tidak merekomendasikan untuk beralih ke terapi lain setelah kegagalan terapi cetuximab atau panitumumab.
(14) Abciximab
Efek samping yang paling umum dari obat ini adalah kelemahan, diare, hipertensi, trombosis vena dan infeksi. Komite menganggap abciximab dalam kombinasi dengan FOLFIRI atau irinotecan cocok untuk pengobatan lini kedua dan pasien tidak menggunakan rejimen yang mengandung irinotecan untuk pengobatan lini pertama.
(15) Regifenib
Komite merekomendasikan regrafinib untuk lini ketiga dan seterusnya pada kanker kolorektal metastatik yang resistan terhadap kemoterapi. Untuk pasien dengan RAS mutan, regefenib digunakan dalam terapi lini ketiga dan pasien dengan RAS tipe liar menerima regefenib sebagai terapi lini ketiga atau keempat. Efek samping kelas 3 atau lebih tinggi yang paling umum adalah reaksi kulit di tangan dan kaki, kelelahan, hipertensi, diare, ruam dan, pada tingkat yang lebih rendah, hepatotoksisitas yang mematikan.
8. Pengobatan penyakit metastasis bersamaan
Investigasi yang memadai, termasuk RAS, harus dilakukan pada kasus dugaan adenokarsinoma kolon metastatik, dan pengujian BRAF harus dipertimbangkan pada kasus tipe liar. PET/CT rutin tidak direkomendasikan dan bersifat opsional pada pasien tertentu yang berpotensi dapat disembuhkan melalui pembedahan untuk menentukan apakah ada metastasis lain; PET/CT juga tidak digunakan untuk menilai respons terhadap kemoterapi karena bisa saja ada hasil negatif sementara setelah kemoterapi dan juga hasil positif palsu akibat infeksi atau peradangan bedah.
Termasuk dalam kriteria untuk penyembuhan bedah potensial adalah pasien yang telah dikonversi ke penyembuhan bedah dengan kemoterapi pra-operasi. Reseksi kuratif tidak mungkin dilakukan pada sebagian besar pasien dengan metastasis ekstrahepatik, dan reseksi translasi lebih sesuai untuk pasien yang terbatas pada metastasis hepatik.
(1) Metastasis hepatopulmoner yang dapat dibedah secara bersamaan
Metastasis hati dari kanker kolorektal dapat direseksi baik secara bersamaan dengan situs primer atau dengan cara yang difraksinasi. Dalam reseksi fraksinasi, situs primer biasanya diangkat terlebih dahulu, tetapi saat ini lebih dapat diterima untuk mengangkat metastasis hati terlebih dahulu dan kemudian situs primer, diikuti dengan kemoterapi ajuvan. Ada juga bukti bahwa kemoterapi antara hati dan reseksi primer bisa efektif pada beberapa pasien.
Jika pasien memiliki metastasis hepatopulmoner bersamaan yang dapat direseksi, komite merekomendasikan opsi berikut.
(1) kolektomi dan reseksi hepatopulmoner bersamaan atau fraksinasi yang diikuti dengan kemoterapi ajuvan, FOLFOX atau CapeOX lebih disukai.
Kemoterapi neoadjuvan selama 2-3 bulan (FOLFIRI, FOLFOX, kemoterapi CapeOX atau kombinasi dengan bevacizumab, FOLFIRI, FOLFOX yang dikombinasikan dengan panitumumab, FOLFIRI yang dikombinasikan dengan cetuximab) diikuti dengan kolektomi simultan atau fraksionasi dan reseksi hepatopulmoner dari metastasis kolon dan hati.
(iii) Kemoterapi ajuvan (rejimen yang sama seperti di atas) dan reseksi lesi metastasis setelah kolektomi. Kemoterapi neoadjuvan dan adjuvan tidak boleh melebihi total 6 bulan. Untuk kasus dengan metastasis hati saja, terapi HAI juga tersedia di pusat-pusat yang berpengalaman.
(2) Metastasis hepatopulmoner yang tidak dapat dioperasi bersamaan
Pasien harus dinilai setiap 2 bulan dan jika bevacizumab ditambahkan, pengobatan terakhir harus setidaknya 6 minggu terpisah dari pembedahan, dan bevacizumab harus dimulai kembali 6-8 minggu setelah pembedahan. Reseksi simultan atau bertahap dimungkinkan bagi mereka yang mengalami konversi ke penyakit yang dapat direseksi. Penanganan HAI juga dimungkinkan di pusat-pusat yang berpengalaman. Terapi ablatif saja atau dikombinasikan dengan pembedahan tersedia bagi pasien yang semua penyakit metastasisnya dapat diobati.
Pasien yang tidak menanggapi pengobatan harus terus menerima kemoterapi, yang harus disesuaikan dengan rejimen pengobatan untuk penyakit metastasis; pembedahan debulking non-kuratif atau ablasi tidak dianjurkan; kemoterapi direkomendasikan bagi mereka yang hanya memiliki metastasis hati atau paru-paru yang tidak dapat diangkat melalui pembedahan; Komite menganggap bahwa risiko reseksi tumor primer tanpa gejala pada kasus yang tidak dapat dioperasi jauh lebih besar daripada manfaatnya. Reseksi paliatif hanya tepat untuk obstruksi yang akan datang atau perdarahan akut. Pengangkatan tumor primer tidak mengurangi risiko perforasi dengan bevacizumab, karena perforasi usus besar dan fokus primer jarang terjadi.
(3) Metastasis abdomen yang terjadi bersamaan
Reseksi bedah paliatif, termasuk kolektomi, kolektomi pengalihan, bypass atau pemasangan stent, diikuti dengan kemoterapi harus dilakukan pada pasien dengan metastasis abdomen yang mungkin akan segera menjadi obstruktif. Pengobatan untuk pasien yang tidak terhalang adalah kemoterapi.