Pengenalan antipsikotik telah menyebabkan terobosan besar dalam pengobatan skizofrenia, tetapi 30-60% pasien masih kurang atau hanya sebagian menanggapi pengobatan obat yang memadai [1]. Data menunjukkan bahwa bahkan di antara pasien dengan skizofrenia episode pertama, sekitar 14% mengalami kesulitan mencapai hasil yang diinginkan [1]. Survei telah menemukan bahwa hingga 60% pasien dengan skizofrenia refraktori yang diobati dengan antipsikotik standar untuk durasi dan dosis penuh tanpa efek yang signifikan dan yang sakit parah [2]. Saat ini, pengobatan pasien refrakter adalah salah satu topik penelitian paling populer di bidang pengobatan skizofrenia. Sesuai dengan namanya, pengobatan refraktori mengacu pada kegagalan untuk mencapai hasil yang diinginkan ketika diobati sesuai dengan pendekatan generik. Dalam bidang psikofarmakologi klinis, pengobatan refrakter masih merupakan konsep yang agak ambigu, karena pengobatan antipsikotik mengikuti prinsip individualisasi. Apakah ada pendekatan universal yang cocok untuk semua pasien? Kemanjuran seperti apa yang ingin dicapai? Orang yang berbeda memiliki penafsiran yang berbeda. Skizofrenia refraktori (skizofrenia yang resistan terhadap pengobatan) telah didokumentasikan dengan baik di Cina [2, 3], tetapi sayangnya belum ada definisi yang diterima secara luas dan dioperasikan dengan baik. Walaupun fenomena ini tidak bisa begitu saja dianggap sebagai hal yang buruk, namun memiliki banyak efek buruk dari perspektif penelitian klinis. Yang paling utama di antaranya adalah kurangnya komparabilitas yang baik di antara data penelitian karena pemahaman yang berbeda tentang pengobatan refraktori oleh para peneliti yang berbeda. Dengan demikian, definisi operasional yang baik dari pengobatan refraktori penting untuk memfasilitasi komunikasi temuan penelitian. Menurut Morrison (1996), pengobatan refraktori mengacu pada kegagalan untuk mencapai hasil yang memuaskan pada pasien dengan diagnosis yang benar, yang diobati dengan berbagai jenis antipsikotik dengan dosis yang memadai dan untuk durasi yang memadai dengan rute pemberian yang berbeda [2]. Badan Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA) mendefinisikan refrakter sebagai pasien dengan skizofrenia parah yang telah diobati dengan antipsikotik standar yang cukup tanpa efek yang signifikan [2]. Namun, pertanyaan tentang seberapa besar dosis dan berapa lama pengobatan yang dianggap memadai, dan jenis kemanjuran apa yang memuaskan, tidak dapat ditemukan dalam uraian-uraian ini. Baru-baru ini, tampaknya ada beberapa definisi skizofrenia refrakter yang operasional dan relatif baik. pasien refraktori, seperti yang didefinisikan oleh Juarez-Reyes dkk. (1997) dalam studi aliran-melalui, termasuk pasien yang telah menerima setidaknya dua antipsikotik yang setara dengan setidaknya 600 mg klorpromazin setiap hari selama setidaknya 4 minggu pengobatan dan telah gagal; pasien dengan TD [2]. kane et al. (1988, 1992. 1995) mendefinisikan kasus refraktori meliputi: respon yang buruk terhadap pengobatan dengan tiga obat antipsikotik dengan dosis dan durasi yang sesuai (setidaknya dua dari tiga obat berbeda secara kimiawi) dalam lima tahun terakhir; pasien yang tidak dapat mentolerir efek samping obat antipsikotik; dan pasien yang kambuh atau memburuk bahkan dengan perawatan pemeliharaan atau profilaksis yang memadai [1, 4, 5]. Yang jelas, untuk mendefinisikan pengobatan refraktori, paling tidak ada empat pertanyaan yang harus ditentukan: (1) Berapa lama sebenarnya pengobatan perlu dipertahankan sebelum suatu pengobatan dianggap memadai? (2) Dosis apa yang digunakan, yaitu, apa yang merupakan dosis yang memadai? (3) Berapa banyak obat yang telah digunakan di masa lalu? (4) Kriteria apa yang digunakan untuk menilai keefektifan, misalnya, apa yang dianggap memuaskan? Pertama, berapa lama pengobatan perlu dipertahankan sebelum suatu pengobatan dianggap memadai? Dari sudut pandang klinis, kesan umum tentang efektivitas antipsikotik tertentu dapat diperoleh dengan mengamatinya selama sekitar 6 minggu. Namun demikian, jika seseorang ingin mengamati tingkat respons tertinggi dan terakhir terhadap pengobatan, 6 minggu tampaknya tidak cukup. Telah diamati bahwa waktu median yang diperlukan untuk menghilangkan gejala psikotik secara tuntas dengan pengobatan adalah 11 minggu, sedangkan rata-rata berjumlah 35 minggu [1]. Jelas, kurangnya respons yang memadai terhadap pengobatan selama 6 minggu awal pengobatan tidak berarti bahwa kepatuhan yang berkelanjutan terhadap pengobatan tidak akan memberikan efek yang diinginkan. Dengan demikian, untuk menentukan kurangnya respon terhadap suatu obat, durasi pengobatan umumnya tidak boleh kurang dari 12 minggu pengobatan (Liu Tiebang et al., 1994) [6]. Kedua, apa yang dimaksud dengan dosis obat yang memadai? Tidak ada kepastian. Saat ini, dosis harian rata-rata antipsikotik seperti chlorpromazine, clozapine dan haloperidol secara bertahap menurun dalam praktik psikiatri. Secara umum, jika ada beberapa perbaikan dalam pengobatan sebelumnya, diharapkan bahwa peningkatan dosis dapat menghasilkan respons yang lebih baik, sedangkan bagi mereka yang memiliki respons yang buruk atau tidak ada respons terhadap pengobatan di masa lalu, tidak ada keuntungan untuk dosis yang lebih tinggi. Beberapa penelitian telah menunjukkan [1] bahwa dosis tinggi antipsikotik tipikal tidak lebih unggul daripada dosis konvensional; namun, meskipun demikian, beberapa psikiater klinis masih lebih suka meningkatkan dosis lebih lanjut jika dosis konvensional tidak efektif. Kami cenderung percaya bahwa kecukupan antipsikotik dapat dinilai dengan menggabungkan dua indikator: apakah itu adalah tingkat darah yang efektif, dan apakah itu adalah dosis terapeutik yang efektif secara teratur, tanpa terlalu menekankan apakah telah diobati dengan dosis yang lebih tinggi dari biasanya. Ketiga, berapa banyak antipsikotik yang harus Anda kurangi respons terapeutiknya agar dianggap refrakter? Juga tidak ada konsensus. Secara teoritis, ada perbedaan karakteristik aksi obat dari berbagai jenis antipsikotik tipikal; kurangnya respons terhadap satu obat tidak menghalangi respons terapeutik setelah beralih ke obat lain, dan sebagian besar dokter memiliki pengalaman praktis yang serupa. Namun, telah ditemukan bahwa respons pasien terhadap satu antipsikotik tipikal secara luas dapat memprediksi responsnya terhadap obat tipikal lainnya; pasien yang tidak merespons satu antipsikotik tipikal sering kali tidak memiliki respons terapeutik terhadap obat tipikal lainnya juga. Akibatnya, beberapa ahli mempertanyakan efektivitas peralihan ke agen terapeutik lainnya [2]. Namun demikian, tidak ada konsensus mengenai apakah kurangnya respons terapeutik terhadap obat tipikal dapat dianggap refrakter, dan sebagian besar ahli tidak setuju dengan pandangan ini. Kami percaya bahwa, dari perspektif praktik klinis, daripada mengamati satu obat selama 12 minggu dan mengamati beberapa obat secara berurutan sebelum membuat penentuan akhir refraktori, lebih baik mengamati dua obat secara sistematis dengan struktur kimia yang berbeda dan memperlakukannya sebagai kasus refraktori jika tidak efektif. Hal ini karena perawatan ini tampaknya lebih agresif dan kemungkinan manfaatnya bisa diperoleh lebih cepat. Akhirnya, kriteria yang digunakan untuk menilai keefektifan pengobatan juga merupakan parameter penting dalam menentukan apakah itu refrakter atau tidak. Praktik umum saat ini adalah menggunakan indikator psikopatologis, seperti penggunaan skala gejala kejiwaan sebelum dan sesudah pengobatan untuk menilai apakah ada peningkatan yang signifikan secara statistik dalam skor skala gejala kejiwaan setelah periode pengobatan tertentu, atau menggunakan tingkat pengurangan sebagai indikator. Tingkat pengurangan dihitung dengan membagi perbedaan antara skor skala sebelum dan sesudah perawatan dengan skor skala sebelum perawatan dan mengalikan hasil bagi dengan 100%. Dalam sebuah studi oleh Kane dkk. (1988) [4], validitas didefinisikan sebagai pengurangan 20% atau lebih besar dalam skor BPRS setelah perawatan, skala kesan global klinis (CGI) kurang dari atau sama dengan ringan, atau skor BPRS ≤35 poin. Baru-baru ini, beberapa penulis (Bondolfi et al., 1998) [8] telah menggunakan ukuran efektivitas sebagai indeks untuk menilai kemanjuran, yang dihitung dengan mengambil perbedaan antara skor skala sebelum dan sesudah perawatan sebagai pembagi dan membaginya dengan standar deviasi dari perbedaan itu. Secara umum diterima [8] bahwa jika indeks kemanjuran kurang dari 0,2, itu harus dianggap tidak efektif, 0,2 hingga 0,5 sebagai sedikit efektif, 0,5 hingga 0,8 sebagai cukup efektif dan lebih dari 0,8 sebagai sangat efektif. Dalam studi ini, di mana perbaikan gejala kejiwaan digunakan sebagai indikator efikasi, tingkat keparahan gejala pada awal pengobatan memiliki dampak yang signifikan pada penilaian perbaikan, dan jelas bahwa pengamat yang berbeda memiliki interpretasi yang berbeda tentang apakah pengurangan skor BPRS dari 70 menjadi 56 (pengurangan 20%) setara dengan pengurangan skor BPRS dari 40 menjadi 32 (juga pengurangan 20%). Perhatian khusus harus diberikan pada perbaikan gejala psikotik atau negatif saat mengamati efikasi. Jika peningkatan skor skala gejala kejiwaan kecil, tetapi peningkatan yang berarti dalam kesehatan subjektif, kemampuan untuk merawat diri sendiri, fungsi psikososial atau upaya untuk berpartisipasi dalam pengobatan terjadi, potensi kepentingan klinis ini tidak dapat diabaikan oleh terapis [5]. Dengan demikian, pemeriksaan efektivitas yang hanya didasarkan pada tingkat perbaikan gejala psikopatologis pasti bias. Kami percaya bahwa penilaian hasil yang komprehensif harus mencakup informasi tentang psikopatologi, fungsi sosial dan kualitas hidup, kepatuhan terhadap pengobatan, pengalaman subjektif pasien, dan rasio risiko/manfaat. Dalam hal pengobatan, secara umum diterima [1] bahwa clozapine adalah antipsikotik saat ini dengan efek positif pada skizofrenia refrakter. Data menunjukkan bahwa clozapine dapat menghasilkan perbaikan klinis yang signifikan pada 30% sampai 60% pasien yang telah gagal dalam pengobatan sebelumnya [4, 5, 9, 10]. Clozapine memiliki keuntungan yang berbeda karena kurang rentan terhadap efek samping ekstrapiramidal, tetapi memiliki risiko menyebabkan granulositopenia. Data dari Amerika Serikat menunjukkan bahwa kejadian kumulatif granulositopenia setelah 1 tahun pengobatan clozapine adalah sekitar 0,8%, risiko yang mencegah penggunaan clozapine secara luas [5]. Sampai saat ini, efektivitas risperidone pada skizofrenia refrakter belum sejelas clozapine. Namun demikian, untuk kasus-kasus refraktori, mungkin disarankan untuk memberikan risperidone, yang memiliki profil keamanan yang lebih baik dan efek samping yang lebih sedikit, sebelum menerapkan clozapine; jika risperidone tidak efektif, maka beralihlah ke clozapine. Namun, sebuah studi komparatif menemukan bahwa ketika clozapine dialihkan ke risperidone bagi mereka yang memiliki risperidone yang tidak efektif, tingkat efisiensinya mencapai 40%, sedangkan ketika clozapine dialihkan ke risperidone bagi mereka yang memiliki risperidone yang tidak efektif, tingkat efisiensinya hanya 15%. Secara umum diterima bahwa waktu yang paling tepat untuk mengevaluasi kemanjuran risperidone adalah 6 hingga 8 minggu setelah obat diberikan. Dalam sejumlah kecil kasus refraktori, efikasi dapat terjadi setelah beberapa bulan menggunakan risperidone, dan waktu untuk mengamati efikasi harus diperpanjang. Diharapkan bahwa pengobatan skizofrenia refraktori akan menjadi masalah utama bagi psikofarmakolog dan psikiater klinis saat ini dan untuk jangka waktu yang cukup lama di masa depan. Para peneliti yang berbeda memiliki pemahaman yang berbeda, dan untuk memfasilitasi pertukaran akademis, perlu untuk mengembangkan kriteria diagnostik yang dioperasikan dengan baik. Untuk mengembangkan kriteria tersebut, harus ada kesepakatan setidaknya tentang isu-isu berikut: berapa lama pengobatan harus dipertahankan (apa yang dianggap memadai), dosis apa yang digunakan (apa yang dianggap memadai), berapa banyak obat yang telah digunakan, dan kriteria apa yang digunakan untuk menilai kemanjuran (apa yang dianggap memuaskan).