Sebagai agen tromboprofilaksis untuk penyakit kardiovaskular jangka panjang, antagonis vitamin K, yang diwakili oleh warfarin, telah menjadi satu-satunya agen yang tak tergantikan sejak diperkenalkan pada tahun 1940-an. Keefektifannya telah dibuktikan oleh hasil klinis selama lebih dari setengah abad, tetapi pada saat yang sama kelemahannya telah terungkap: rentang dosis terapeutik yang sempit, kecenderungan antikoagulasi yang kurang dan lebih, variasi dosis yang luas antara pasien, variasi dosis yang luas dari satu pasien ke pasien lainnya, dan fakta bahwa kekuatan antikoagulan dipengaruhi oleh berbagai obat dan makanan. Waktu dalam rentang terapeutik (TTR) adalah indikator penting dari waktu pasien untuk mencapai intensitas antikoagulasi yang diinginkan. Secara sederhana, TTR adalah persentase waktu yang dihabiskan pasien untuk terapi antikoagulasi yang berada dalam kisaran kekuatan antikoagulan yang telah ditentukan sebelumnya, biasanya 60-65%, dengan penurunan 29% dalam semua penyebab kematian untuk setiap 10% peningkatan TTR. Pasien yang menerima katup jantung mekanis prostetik, di mana katup mekanis itu sendiri merupakan faktor risiko tinggi untuk trombosis, dikombinasikan dengan fakta bahwa banyak pasien memiliki fibrilasi atrium, riwayat trombosis atrium kiri, riwayat emboli, pembesaran jantung, dan fungsi jantung yang buruk, termasuk di antara faktor-faktor risiko ini, membuat tuntutan terapi antikoagulasi jauh lebih tinggi daripada pada pasien dengan fibrilasi atrium saja atau tromboprofilaksis vena setelah operasi ortopedi. Proses koagulasi dan titik kerja obat antikoagulan Penghambat trombin langsung yang telah diuji secara lebih intensif dalam uji klinis hingga saat ini adalah dabigatran (Dabigatran, nama dagang Pradaxa, Boehringer Ingelheim, Jerman). Inhibitor faktor koagulasi Xa adalah Rivaroxaban (Xarelto, Bayer, Jerman) dan Apixaban (Eliquis, Bristol-Myers Squibb, AS). Antagonis vitamin K baru adalah Tecarfarin, ARYx Therapeutics, Inc. Dabigatranate dihidrolisis segera setelah pemberian oral untuk menghasilkan dabigatran dengan aktivitas antikoagulan, mencapai konsentrasi plasma puncak dan efek antikoagulan maksimum 2-3 jam setelah pemberian, dan keduanya berkorelasi dengan baik. Ketersediaan hayati oral obat ini rendah yaitu 6,5%. Dabigatran diekskresikan sebagai prototipe 80% melalui ginjal dan sisanya melalui saluran empedu. Pada orang dengan fungsi ginjal normal, waktu paruh plasma adalah 11-22 jam, dengan rata-rata 13 jam. Efek antikoagulan obat ini berkepanjangan dengan adanya gangguan ginjal sedang atau lebih besar dan dabigatran dikontraindikasikan pada pasien dengan gagal ginjal. Dabigatran dan ester dabigatran tidak dimetabolisme oleh sitokrom P450 dan tidak mempengaruhi aktivitas enzim ini, sehingga obat ini tidak terpengaruh oleh metabolisme obat lain atau makanan. Efek antikoagulan dabigatran dapat dipengaruhi dengan cara lain oleh ethamivudone, quinidine dan verapamil. Pengikatan protein plasma dabigatran hanya 35% (90-95% untuk warfarin) dan persaingan untuk pengikatan protein plasma oleh obat lain memiliki efek yang kecil pada farmakokinetik obat ini. Makanan menunda konsentrasi puncak plasma sekitar 2 jam, tetapi memiliki sedikit efek pada efek antikoagulan. Penelitian pada hewan menunjukkan bahwa dabigatran memiliki toksisitas reproduksi. Efek antikoagulan dabigatran dapat diukur dengan tes Thrombin Clotting Time (TT), Ecarin Clotting Time (ECT), Prothrombin time (PT, yang dapat dikonversi ke INR) dan Activated Partial Thromboplastin Time (aPTT), dua yang pertama sedikit lebih sensitif. Karena waktu paruh obat yang pendek, nilai tes dapat bervariasi secara signifikan antara spesimen darah pada waktu yang berbeda setelah pemberian. Yang lebih penting lagi, tidak diketahui berapa lama waktu yang seharusnya untuk pasien yang membutuhkan kekuatan antikoagulasi yang berbeda. Dabigatran saat ini disetujui di UE, Kanada dan Inggris untuk pencegahan trombosis vena dalam setelah operasi penggantian sendi tungkai bawah. Uji klinis yang telah selesai atau sebagian telah selesai adalah tromboprofilaksis pada pasien dengan fibrilasi atrium, pengobatan trombosis vena dalam dan pengobatan komplikasi trombotik setelah sindrom koroner akut. Dalam uji coba antikoagulasi katup mekanis pada babi, dabigatran ditemukan memiliki efek profilaksis pada trombosis katup, tetapi uji coba ini diamati hanya selama 30 hari pada dosis tinggi dabigatran, hingga 20 mg/Kg per dosis, dua kali sehari. Laporan kasus dabigatran yang diterapkan secara klinis untuk antikoagulasi pasien katup mekanis dalam keadaan khusus telah mulai dilaporkan, dengan hasil yang buruk dan pasien mengembangkan emboli otak multipel dan dipaksa untuk kembali ke antikoagulasi warfarin. Dari sekian banyak agen saban (rivaroxaban, apixaban, edoxaban, LY517717, betrixaban, TAK 442, YM150, otamixaban) yang sedang dikembangkan dan diselidiki, mereka yang berada dalam uji klinis yang lebih maju dan berpotensi untuk antikoagulasi jangka panjang pada katup prostetik saat ini adalah rivaroxaban dan apixaban. Kedua obat ini merupakan penghambat langsung faktor koagulasi Xa. Perbandingan keduanya ditunjukkan dalam tabel di bawah ini. Rivaroxaban oral memiliki bioavailabilitas tinggi 80% dan tingkat pengikatan protein plasma 92-95%. Penghambat CYP3A4 dan P-glikoprotein dan penginduksi CYP3A4 (misalnya ketoconazole, rifampicin) dapat meningkatkan dan mengurangi efek antikoagulan rivaroxaban. Rivaroxaban juga memiliki toksisitas reproduksi. Tidak ada laporan penelitian pada hewan atau penggunaan klinis analog saban untuk antikoagulasi katup prostetik. Sampai sekarang, Badan Pengawas Obat dan Makanan Federal AS (FDA) belum menyetujui aplikasi uji klinis untuk rivaroxaban untuk pencegahan trombosis pada pasien dengan fibrilasi atrium. Uji klinis RE-ALIGNT di Eropa yang melihat dabigatranate Pradaxa untuk antikoagulasi pada pasien dengan katup mekanis baru-baru ini telah dihentikan dan kejadian stroke, infark, trombosis katup prostetik dan perdarahan lebih tinggi pada pasien yang menerima antikoagulasi Pradaxa daripada mereka yang menerima antikoagulasi warfarin. Akibatnya, FDA mengeluarkan pernyataan keamanan pada 19 Desember 2012, yang mengharuskan antikoagulasi Pradaxa dikontraindikasikan pada pasien dengan katup mekanis. Kedua antikoagulan baru ini memiliki farmakokinetik yang stabil, jauh lebih sedikit terpengaruh oleh makanan dan obat lain daripada antagonis vitamin K, memiliki kekuatan antikoagulan yang stabil pada dosis tetap dan tidak memerlukan pemantauan rutin. Masalah utama yang dihadapi aplikasi klinis ada beberapa: 1. Waktu paruh yang pendek, yang umumnya memerlukan dosis dua kali sehari, tentu tidak nyaman untuk terapi antikoagulasi jangka panjang. 2. Saat ini, tidak ada antagonis untuk obat ini, dan ketika cara overdosis obat, pendekatan utama adalah menunggu dan memanfaatkan waktu paruh obat yang pendek dan menunggu efek obat hilang dengan sendirinya. Penyerapan obat dapat dikurangi secara signifikan dengan mengambil arang aktif. Dalam keadaan darurat, pasien dapat diberikan infus kompleks protrombin manusia, faktor VII manusia rekombinan genetik atau hemodialisis (Rivaroxaban memiliki tingkat pengikatan protein plasma yang tinggi dan dialisis tidak efektif). 3. Metode pengujian kekuatan antikoagulasi obat tidak seragam, dan orang belum tahu metode mana yang harus digunakan untuk menguji kekuatan antikoagulasi obat ini yang paling akurat dan berapa kisaran nilai yang seharusnya untuk setiap penyakit yang membutuhkan terapi antikoagulasi. Data ini hanya dapat diperoleh setelah periode aplikasi klinis yang panjang pada sejumlah besar pasien dan pada pasien yang berbeda (usia, jenis kelamin, penyakit, etnis, fungsi berbagai organ, dll.). 4. Mahal. Harga domestik Bactrim 10 mg X 5 tablet adalah $160 dan harga luar negeri 10 mg X 60 tablet adalah $510. Harga luar negeri Pradaxa adalah $160 untuk 150 mg X 60 tablet. Tecarfarin disetujui di Kanada dan Uni Eropa untuk pencegahan trombosis vena setelah operasi ortopedi. Tecarfarin memiliki struktur molekul kimiawi yang mirip dengan warfarin, menjadi gambar cermin tunggal (warfarin memiliki isomer S dan isomer R), dan mekanisme antikoagulasinya identik dengan warfarin, sehingga kekuatan antikoagulasi dan metode pemantauannya juga sama. tecarfarin berbeda dari warfarin dalam dua cara utama, salah satunya adalah waktu paruh yang panjang dari Yang kedua adalah bahwa Tecarfarin dimetabolisme oleh enzim karboksiesterase dan tidak melewati sistem sitokrom P450 (CYP450) hati, dan oleh karena itu tidak terpengaruh oleh perubahan aktivitas CYP450 karena makanan, metabolisme obat lain, atau perbedaan etnis, seperti halnya dengan warfarin. Hasil uji klinis pendahuluan baru-baru ini (Fase IIA) telah menunjukkan peningkatan TTR selama fase pasien Tecarfarin dibandingkan dengan warfarin, terutama jika pasien juga menerima inhibitor CYP2C9. Berdasarkan hasil saat ini, akan membutuhkan waktu bertahun-tahun untuk menentukan apakah obat ini dapat digunakan secara aman dan efektif pada pasien yang menerima katup jantung prostetik mekanis. Apakah kita sekarang melihat lapisan perak yang nyata atau jejak bintang jatuh yang sekilas melintasi langit malam, masih belum diketahui. Obat antikoagulan yang ideal harus memenuhi persyaratan sebagai berikut: 1. memiliki efek antikoagulan yang pasti dan efektif dalam mencegah terjadinya semua trombi yang perlu dicegah; 2. pada kekuatan antikoagulan yang cukup, tidak terjadi perdarahan yang lebih fatal dibandingkan dengan antagonis vitamin K; 3. obat tersebut memiliki waktu paruh yang panjang dan efek antikoagulannya tahan lama dan stabil setelah pemberian; 4. tidak perlu secara rutin memantau kekuatan antikoagulan, dan jika pemantauan diperlukan, metodenya sederhana dan hasilnya akurat Efek antikoagulan dapat dihilangkan dengan cepat dalam waktu singkat karena adanya antagonis yang efektif; 6. Jika obat semacam itu tersedia, beberapa masalah mendasar dari operasi katup jantung harus dipertimbangkan kembali.