Instruksi Kapsul Ibrutinib

Tanggal persetujuan: xxxx/xx/xx

Harap baca instruksi dengan seksama dan gunakan di bawah bimbingan dokter Anda.

[Nama Obat].

Nama generik: Kapsul Ibrutinib

Nama dagang: IMBRUVICA®

Nama Inggris: Ibrutinib Capsules

Hanyu Pinyin: Yibutini Jiaonang

Bahan-bahan

Bahan aktif: Ibrutinib

Chemical Name: 1-{(3R)-3-[4-amino-3-(4-phenoxyphenol)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]piperidin-1-yl}propan-2-en-1-one

Rumus struktur kimia.

Rumus molekul: C25H24N6O2

Berat molekul: 440,50

Eksipien: selulosa mikrokristalin, natrium karboksimetilselulosa ikatan silang, natrium dodesil sulfat, magnesium stearat, kapsul berongga gelatin

[Properti].

Kapsul gelatin keras berwarna putih buram dengan tinta hitam “ibr 140mg”, isinya berupa bubuk putih atau putih pudar.

Indikasi

Produk ini diindikasikan sebagai agen tunggal untuk pengobatan pasien dengan limfoma kondilomatosa yang telah menerima setidaknya satu terapi sebelumnya.

Produk ini diindikasikan sebagai agen tunggal untuk pengobatan pasien leukemia limfositik kronis / limfoma limfositik kecil yang telah menerima setidaknya satu terapi sebelumnya.

Spesifikasi

140mg

Dosis]

Dosis

Produk ini harus diberikan secara oral sekali sehari pada waktu yang kurang lebih sama setiap harinya. Seluruh kapsul harus diminum dengan air. Jangan membuka, memecahkan atau mengunyah kapsul.

Dosis

Limfoma sel masif (MCL)

Dosis yang direkomendasikan untuk pengobatan MCL adalah 560mg (4 kapsul 140mg) sekali sehari sampai terjadi perkembangan penyakit atau toksisitas yang tidak dapat diterima.

Leukemia limfositik kronis (CLL)/ limfoma limfositik kecil (SLL)

Dosis yang direkomendasikan untuk CLL/SLL adalah 420mg (3 kapsul 140mg) sekali sehari sampai perkembangan penyakit atau toksisitas yang tidak dapat diterima berkembang.

Penyesuaian dosis jika terjadi reaksi yang merugikan

Pengobatan harus dihentikan untuk setiap ≥ toksisitas non-haematologis kelas 3, ≥ neutropenia kelas 3 dengan infeksi atau demam, atau toksisitas hematologis kelas 4. Pengobatan dapat dimulai kembali pada dosis awal ketika gejala toksisitas telah mereda ke tingkat Grade 1 atau tingkat dasar (pemulihan). Jika toksisitas ini kambuh, dosis harus dikurangi satu kapsul (140 mg setiap hari). Jika perlu, pengurangan dosis lebih lanjut sebesar 140 mg dapat dipertimbangkan. Jika toksisitas berlanjut atau terjadi kembali setelah dua kali pengurangan dosis, produk harus dihentikan.

Rekomendasi untuk penyesuaian dosis dijelaskan di bawah ini.

Terjadi toksisitas
Penyesuaian dosis MCL setelah pemulihan

Dosis awal = 560 mg
Penyesuaian dosis untuk CLL/SLL setelah pemulihan

Dosis awal = 420 mg

1
Dosis ulang pada 560 mg per hari
Dosis ulang pada 420 mg per hari

2
Dosis ulang pada 420 mg per hari
Dosis ulang pada 280 mg per hari

3
Dosis ulang pada 280 mg per hari
Dosis ulang pada 140 mg per hari

Dosis 4
Hentikan
Hentikan

Penyesuaian dosis ketika diberikan bersama dengan inhibitor enzim P450 3A (CYP3A)

Hindari pemberian bersamaan dengan inhibitor CYP3A yang kuat atau cukup kuat; pertimbangkan obat alternatif dengan efek penghambatan yang lebih sedikit pada CYP3A.

Kombinasi inhibitor CYP3A kuat yang memerlukan dosis jangka panjang (misalnya ritonavir, indinavir, nelfinavir, saquinavir, boceprevir, telaprevir, nefazodone) tidak dianjurkan. Untuk penggunaan jangka pendek (7 hari pengobatan atau kurang) dari inhibitor CYP3A yang kuat (misalnya, antijamur dan antibiotik), pertimbangkan untuk menghentikan pengobatan dengan produk ini sampai tidak ada lagi inhibitor CYP3A yang diperlukan (lihat [Interaksi Obat]).

Jika penghambat CYP3A kerja menengah (misalnya flukonazol, darunavir, eritromisin, diltiazem, atazanavir, aripitant, amfrenavir, fosamprenavir, crizotinib, imatinib, verapamil, dan siprofloksasin) harus digunakan, kurangi dosis produk ini menjadi 140 mg (lihat [Interaksi Obat]).

Pasien harus dipantau lebih dekat untuk tanda-tanda toksisitas ketika dikombinasikan dengan inhibitor CYP3A yang kuat atau cukup kuat.

Penyesuaian dosis pada pasien dengan gangguan hati

Dosis yang dianjurkan untuk pasien dengan cedera hati ringan (Child-Pugh kelas A) adalah 140 mg (1 kapsul) setiap hari. Produk ini harus dihindari pada pasien dengan cedera hati sedang atau berat (Child-Pugh Kelas B dan C) (lihat [Dosis] di bawah Populasi Khusus dan [Farmakokinetik]).

Dosis yang terlewat

Jika produk ini tidak diminum pada waktu yang direncanakan, produk ini dapat diminum sesegera mungkin pada hari yang sama dan dilanjutkan pada waktu normal yang direncanakan pada hari berikutnya. Jangan mengambil dosis tambahan produk ini untuk mengganti dosis yang terlewat.

Obat untuk Populasi Khusus
Cedera hati
Ibrutinib dimetabolisme di hati. Data dari studi cedera hati menunjukkan peningkatan paparan ibrutinib. Pasien dengan cedera hati ringan (Child-Pugh kelas A), sedang (Child-Pugh kelas B) dan parah (Child-Pugh kelas C) memiliki peningkatan 2,7 kali lipat, 8,2 kali lipat dan 9,8 kali lipat dalam AUC setelah dosis tunggal ibrutinib dibandingkan dengan pasien dengan fungsi hati normal.

Keamanan produk ini belum dievaluasi pada pasien kanker dengan skor Child-Pugh dengan cedera hati ringan hingga berat.

Pantau pasien untuk tanda-tanda toksisitas produk ini dan sesuaikan dosis sesuai kebutuhan. Tidak dianjurkan untuk pasien dengan gangguan hati sedang atau berat (Child-Pugh kelas B dan C) (lihat [Farmakokinetik]).
Wanita dan pria yang berpotensi melahirkan anak
Uji coba kehamilan

Status kehamilan harus dikonfirmasi sebelum memulai pengobatan dengan produk ini pada wanita yang berpotensi melahirkan anak.

Kontrasepsi

Perempuan

Wanita yang berpotensi melahirkan anak disarankan untuk menghindari kehamilan saat mengambil produk ini dan selama 1 bulan setelah penghentian pengobatan dengan produk ini. Wanita yang berpotensi melahirkan anak harus menggunakan kontrasepsi yang sangat efektif selama penggunaan produk ini. Wanita yang menggunakan metode kontrasepsi hormonal juga harus menggunakan metode kontrasepsi penghalang tambahan. Jika produk dikonsumsi selama kehamilan atau jika kehamilan terjadi saat mengonsumsi produk, pasien harus diberitahu dengan jelas tentang kemungkinan risiko pada janin. Waktu untuk kehamilan yang aman setelah perawatan dengan produk ini tidak diketahui.

Untuk pria

Pria disarankan untuk menghindari persalinan saat mengonsumsi produk ini dan selama 3 bulan setelah menyelesaikan perawatan.

Reaksi yang merugikan]

Untuk rincian reaksi merugikan berikut ini, silakan merujuk ke petunjuk [Tindakan Pencegahan].

Pendarahan
Infeksi
Hemositopenia
Penyakit paru-paru interstisial
Fibrilasi atrium
Stasis leukosit
Hipertensi
Keganasan sekunder
Sindrom lisis tumor

Pengalaman uji klinis
Karena uji klinis dilakukan dalam kondisi yang sangat berbeda, kejadian efek samping yang diamati dalam uji klinis satu obat tidak dapat secara langsung dibandingkan dengan kejadian efek samping yang diamati dalam uji klinis obat lain dan mungkin tidak mencerminkan kejadian efek samping yang diamati dalam praktik.

Limfoma sel lengan

Data yang dijelaskan di bawah ini mencerminkan paparan produk ini dalam uji klinis Fase 2 (PCYC-1104-CA) dan uji klinis Fase 3 (MCL-3001) pada pasien dengan MCL.

Reaksi merugikan yang paling sering terjadi (≥20%) pada pasien dengan MCL adalah diare, perdarahan (misalnya memar), kelelahan, nyeri otot rangka, mual, infeksi saluran pernapasan atas, batuk dan ruam.

Reaksi merugikan tingkat 3 atau 4 yang paling umum (≥5%) adalah neutropenia, trombositopenia, pneumonia menular dan anemia.

Reaksi merugikan yang menyebabkan penghentian dan pengurangan dosis

Dari 250 pasien MCL yang diobati dengan produk ini, 7 (3%) pasien menghentikan obat karena reaksi yang merugikan. Reaksi merugikan yang paling umum yang menyebabkan penghentian termasuk perdarahan, pneumonia menular dan trombositopenia. 6% pasien mengalami pengurangan dosis karena reaksi merugikan.

Percobaan PCYC-1104-CA

Data berikut mencerminkan paparan produk ini dalam uji klinis PCYC-1104-CA, yang mendaftarkan 111 pasien dengan MCL yang telah menerima setidaknya satu terapi sebelumnya, menerima 560 mg produk ini setiap hari untuk durasi pengobatan median 8,3 bulan.

Reaksi merugikan yang paling sering terjadi (≥20%) adalah trombositopenia, diare, neutropenia, anemia, kelelahan, nyeri otot rangka, oedema perifer, infeksi saluran pernapasan bagian atas, mual, memar, dispnea, konstipasi, ruam, sakit perut, muntah dan nafsu makan menurun (lihat Tabel 1 dan 2).

Reaksi merugikan non-haematologis kelas 3 atau 4 yang paling umum (≥5%) adalah pneumonia menular, nyeri perut, fibrilasi atrium, diare, kelelahan dan infeksi kulit.

Peristiwa gagal ginjal yang fatal dan parah telah terjadi dengan pengobatan dengan produk ini. 9% pasien memiliki kadar kreatinin yang meningkat menjadi 1,5-3 kali batas atas normal.

Reaksi merugikan yang terjadi pada ≥ 10% uji coba (N=111) yang menggunakan 560 mg produk ini setiap hari sebagai monoterapi untuk MCL ditunjukkan pada Tabel 1.
Tabel 1: Reaksi merugikan non-haematologis yang terjadi pada ≥ 10% pasien dengan MCL (N=111)

Sistem tubuh
Reaksi yang merugikan
Semua nilai (%)
Kelas 3 atau 4 (%)

Gangguan sistem pencernaan
Diare
51
5

Mual
31
0

Sembelit
25
0

Nyeri perut
24
5

Muntah
23
0

Mucositis pada rongga mulut
17
1

Gangguan pencernaan
11
0

Infeksi dan Penyakit Menular
Infeksi saluran pernapasan atas
34
0

Infeksi saluran kemih
14
3

Pneumonia menular
14
7

Infeksi kulit
14
5

Sinusitis
13
1

Penyakit sistemik dan berbagai reaksi di tempat pemberian

Kelelahan
41
5

Oedema perifer
35
3

Demam
18
1

Kelemahan
14
3

Gangguan kulit dan jaringan subkutan
Memar dan bengkak
30
0

Ruam
25
3

memar
11
0

Berbagai gangguan muskuloskeletal dan jaringan ikat
Nyeri otot rangka
37
1

Kejang otot
14
0

Nyeri sendi
11
0

Gangguan pernapasan, toraks dan mediastinum
Kesulitan bernapas
27
4

Batuk
19
0

Epistaksis
11
0

Gangguan metabolisme dan nutrisi
Kehilangan nafsu makan
21
2

Dehidrasi
12
4

Semua jenis gangguan neurologis
Pusing
14
0

Sakit kepala
13
0

Tabel 2: Terjadinya *hemoglobin, trombosit atau neutropenia selama pengobatan pada pasien dengan MCL (N = 111)

Persentase pasien (N = 111)

Semua nilai (%)
Kelas 3 atau 4 (%)

Trombositopenia
57
17

Neutropenia
47
29

Pengurangan hemoglobin
41
9

* Berdasarkan pengukuran laboratorium dan reaksi yang merugikan

Sepuluh pasien (9%) dalam uji coba menghentikan obat karena reaksi yang merugikan (N=111). Reaksi merugikan yang paling umum yang menyebabkan penghentian adalah hematoma subdural (1,8%). reaksi merugikan yang menyebabkan pengurangan dosis terjadi pada 14% pasien.

Limfositosis terjadi, dengan perdarahan intrakranial, kantuk, gaya berjalan tidak stabil dan sakit kepala terjadi pada pasien MCL dengan jumlah limfosit di atas 400.000/mcL. Namun demikian, sebagian dari peristiwa ini terjadi dalam konteks perkembangan penyakit.

Empat puluh persen pasien mengalami peningkatan asam urat dalam penelitian ini, termasuk 13 persen dengan nilai di atas 10 mg / dL. 15 persen pasien melaporkan efek samping hiperurisemia.

Percobaan MCL-3001

Reaksi merugikan yang dijelaskan di bawah ini mencerminkan paparan produk ini dalam uji klinis MCL-3001, yang mencakup pasien dengan MCL yang telah menerima setidaknya satu pengobatan sebelumnya untuk durasi median pengobatan 14,4 bulan.

Tabel 3: Reaksi merugikan yang dilaporkan oleh subjek MCL yang diobati dengan 560 mg produk ini – Uji Klinis MCL3001 (N=139)

Sistem tubuh
Reaksi yang merugikan
Benadryl (n=139)
Temsirolimus (n=139)

Semua kelas

(%)
Kelas 3 atau 4

(%)
Semua tingkatan

(%)
Level 3 atau 4

(%)

Infeksi dan Penyakit Menular
Infeksi saluran pernapasan atas
19
2
12
1

Pneumonia menular*
14
10
19
12

Penyakit pada organ mata
Konjungtivitis
12
0
5
0

Penyakit organ jantung
Fibrilasi atrium
4
4
2
1

Gangguan gastrointestinal
Nyeri perut
8
4
8
1

Berbagai gangguan muskuloskeletal dan jaringan ikat
Kejang otot
19
0
3
0

* Mencakup berbagai istilah reaksi yang merugikan.

Leukemia Limfositik Kronis (CLL)/ Limfoma Limfositik Kecil (SLL)

Data yang dijelaskan di bawah ini mencerminkan paparan terhadap produk ini dalam uji klinis terbuka satu lengan (PCYC-1102-CA) dan tiga uji klinis acak terkontrol (PCYC-1112-CA, PCYC-1115-CA, dan CLL-3001) pada pasien dengan CLL atau SLL (jumlah total kasus = 1278, di mana 668 pasien diobati dengan produk ini). PCYC-1102-CA berisi 51 pasien dengan CLL/SLL yang sebelumnya diobati, PCYC-1112-CA berisi 391 pasien dengan CLL atau SLL yang sebelumnya diobati yang diacak untuk ibrutinib atau monoterapi Ofamuxumab, PCYC-1115-CA berisi 269 pasien berusia 65 tahun atau lebih yang diacak untuk ibrutinib atau monoterapi fenilbutirat asam azelaic pada CLL atau Pasien primer SLL dan CLL-3001 termasuk 578 pasien yang sebelumnya diobati dengan CLL atau SLL yang diacak untuk menerima ibrutinib dalam kombinasi dengan bendamustine dan rituximab atau plasebo dalam kombinasi dengan bendamustine dan rituximab.

Reaksi merugikan yang paling sering terjadi (≥20%) pada pasien dengan CLL atau SLL yang diobati dengan produk ini dalam uji coba PCYC-1102-CA, PCYC-1112-CA, PCYC-1115-CA dan CLL-3001 adalah neutropenia, trombositopenia, anemia, diare, nyeri otot rangka, mual, ruam, memar, kelelahan, demam, dan perdarahan. 4-10% pasien yang diobati dengan produk ini di PCYC-1102-CA, PCYC-1112-CA, PCYC-1115-CA, dan CLL-3001 dihentikan karena reaksi yang merugikan, yang meliputi pneumonia menular, perdarahan, fibrilasi atrium, ruam kulit, dan neutropenia (masing-masing 1%). Sekitar 6% pasien mengalami pengurangan dosis akibat reaksi yang merugikan.

Percobaan PCYC-1102-CA

Insiden reaksi merugikan dan tes laboratorium abnormal pada pasien dengan CLL atau SLL yang sebelumnya diobati yang menerima 420 mg produk ini setiap hari sebagai monoterapi dalam uji coba CLL atau SLL (N = 51) pada kejadian ≥ 10% (durasi pengobatan median 15,6 bulan) ditunjukkan pada Tabel 4 dan 5.

Tabel 4: Reaksi merugikan non-haematologis yang terjadi pada ≥ 10% pasien dengan CLL atau SLL dalam uji coba PCYC-1102-CA (N=51)

Sistem tubuh
Reaksi yang merugikan
Semua nilai (%)
Kelas 3 atau 4 (%)

Gangguan sistem pencernaan
Diare
59
4

Sembelit
22
2

Mual
20
2

Mucositis pada rongga mulut
20
0

Muntah
18
2

Nyeri perut
14
0

Gangguan pencernaan
12
0

Infeksi dan Penyakit Menular
Infeksi saluran pernapasan atas
47
2

Sinusitis
22
6

Infeksi kulit
16
6

Pneumonia menular
12
10

Infeksi saluran kemih
12
2

Penyakit sistemik dan berbagai reaksi di tempat pemberian

Kelelahan
33
6

Demam
24
2

Oedema perifer
22
0

Kelemahan
14
6

Menggigil
12
0

Gangguan kulit dan jaringan subkutan
Memar dan bengkak
51
2

Ruam
25
0

Memar
16
0

Gangguan pernapasan, toraks dan mediastinum
Batuk
22
0

Nyeri Orofaringeal
14
0

Kesulitan bernapas
12
0

Berbagai gangguan muskuloskeletal dan jaringan ikat
Nyeri otot rangka
25
6

Nyeri sendi
24
0

Kejang otot
18
2

Semua jenis gangguan neurologis
Pusing
20
0

Sakit kepala
18
2

Gangguan metabolisme dan nutrisi
Kehilangan nafsu makan
16
2

Tumor jinak, ganas dan tumor yang tidak diketahui sifatnya
Neoplasma ganas sekunder*
12 *
0

Penyakit vaskular dan limfovaskular
Hipertensi
16
8

*1 pasien meninggal dunia akibat sarkoma histiositik.
Tabel 5: Terjadinya *hemoglobin, trombosit atau neutropenia selama pengobatan pada pasien dengan CLL atau SLL dalam percobaan PCYC-1102-CA (N = 51)

Persentase pasien (N = 51)

Semua nilai (%)
Kelas 3 atau 4 (%)

Trombositopenia
69
12

Neutropenia
53
26

Pengurangan hemoglobin
43
0

* Berdasarkan pengukuran laboratorium (berdasarkan kriteria International Working Group on Chronic Lymphocytic Leukaemia [IWCLL]) dan efek samping.
Percobaan PCYC-1112-CA
Tabel 6 dan 7 menjelaskan reaksi merugikan dan tes laboratorium abnormal setelah pengobatan dengan produk ini pada pasien yang sebelumnya diobati dengan CLL atau SLL dalam percobaan PCYC-1112-CA, dengan durasi paparan median 8,6 bulan dan 5,3 bulan untuk produk ini dan Ofamustab, masing-masing.
Tabel 6: Reaksi merugikan yang dilaporkan pada ≥ 10% pasien dalam kelompok pengobatan produk ini dan setidaknya 2% lebih tinggi daripada kelompok kontrol dalam percobaan PCYC-1112-CA

Sistem tubuh

Reaksi yang merugikan
Produk ini

(N = 195)
Ofamustab

(N = 191)

Semua nilai (%)
Kelas 3 atau 4 (%)
Semua nilai (%)
Kelas 3 atau 4 (%)

Penyakit pada sistem gastrointestinal

Diare
48
4
18
2

Mual
26
2
18
0

Mucositis oral*
17
1
6
1

Sembelit
15
0
9
0

Muntah
14
0
6
1

Penyakit sistemik dan berbagai reaksi di tempat pemberian

Demam
24
2
15
1

Infeksi dan Penyakit Menular

Infeksi saluran pernapasan atas
16
1
11
2

Pneumonia menular*
15
10
13
9

Sinusitis*
11
1
6
0

Infeksi saluran kemih
10
4
5
1

Penyakit kulit dan jaringan subkutan

Ruam*
24
3
13
0

memar
14
0
1
0

memar*
12
0
1
0

Berbagai gangguan muskuloskeletal dan jaringan ikat

Nyeri otot rangka*
28
2
18
1

Nyeri sendi
17
1
7
0

Semua jenis gangguan neurologis

Sakit kepala
14
1
6
0

Pusing
11
0
5
0

Semua jenis cedera, keracunan dan komplikasi bedah

Memar
11
0
3
0

Penyakit pada organ mata

Penglihatan kabur
10
0
3
0

Jika subjek memiliki beberapa peristiwa di bawah istilah ADR tertentu, mereka hanya dihitung satu kali di bawah istilah ADR tersebut.

Dalam kelompok produk ini, sistem tubuh dan istilah-istilah ADR individual dicantumkan dalam urutan frekuensi yang menurun.

* Beberapa istilah ADR disertakan.
Tabel 7: Terjadinya *haemoglobin, trombosit atau neutropenia selama pengobatan dalam percobaan PCYC-1112-CA

produk ini

(N = 195)
Ofamustab

(N = 191)

Semua nilai (%)
Kelas 3 atau 4 (%)
Semua nilai (%)
Kelas 3 atau 4 (%)

Neutropenia
51
23
57
26

Trombositopenia
52
5
45
10

Pengurangan hemoglobin
36
0
21
0

* Berdasarkan pengukuran laboratorium (berdasarkan kriteria IWCLL)
Percobaan PCYC-1115-CA
Tabel 8 di bawah ini menjelaskan efek samping pengobatan dengan produk ini dalam uji coba PCYC-1115-CA (durasi pemaparan median 17,4 bulan). Durasi median paparan asam azelaic benzoat adalah 7,1 bulan.

Tabel 8: Reaksi merugikan yang dilaporkan pada ≥ 10% pasien dalam lengan pengobatan produk ini dalam uji coba PCYC-1115-CA dan setidaknya 2% di atas lengan kontrol

Sistem tubuh

Reaksi yang merugikan
Produk ini

(N = 135)
Asam azelaic benzoat

(N = 132)

Semua nilai (%)
Kelas 3 atau 4 (%)
Semua nilai (%)
Kelas 3 atau 4 (%)

Penyakit pada sistem gastrointestinal

Diare
42
4
17
0

Mucositis oral*
14
1
4
1

Berbagai gangguan muskuloskeletal dan jaringan ikat

Nyeri otot rangka*
36
4
20
0

Nyeri sendi
16
1
7
1

Kejang otot
11
0
5
0

Penyakit pada organ mata

Mata kering
17
0
5
0

Peningkatan robekan
13
0
6
0

Penglihatan kabur
13
0
8
0

Sensitivitas visual yang berkurang
11
0
2
0

Gangguan kulit dan jaringan subkutan

ruam*
21
4
12
2

memar*
19
0
7
0

Infeksi dan Penyakit Menular

Infeksi kulit*
15
2
3
1

Pneumonia menular*
14
8
7
4

Infeksi saluran kemih
10
1
8
1

Penyakit pernapasan, toraks dan mediastinum

Batuk
22
0
15
0

Penyakit sistemik dan berbagai reaksi di tempat pemberian

Oedema perifer
19
1
9
0

Demam
17
0
14
2

Penyakit pembuluh darah dan limfatik

Hipertensi*
14
4
1
0

Semua jenis gangguan neurologis

Sakit kepala
12
1
10
2

Jika subjek memiliki beberapa peristiwa dalam istilah ADR tertentu, mereka hanya dihitung sekali dalam istilah ADR tersebut.

Dalam kelompok produk ini, sistem tubuh dan istilah-istilah ADR individual dicantumkan dalam urutan frekuensi yang menurun.

* Beberapa istilah ADR disertakan.
Uji Coba CLL-3001
Tabel 9 menjelaskan ADR pada pasien dengan CLL atau SLL yang sebelumnya diobati dalam uji coba CLL-3001 yang menerima produk ini dalam kombinasi dengan bendamustine dan rituximab atau plasebo yang dikombinasikan dengan bendamustine dan rituximab, dengan median durasi paparan 14,7 bulan dan 12,8 bulan dalam produk dan kelompok plasebo, masing-masing.
Tabel 9: Reaksi merugikan yang dilaporkan oleh ≥ 10% pasien dalam lengan pengobatan produk ini dan setidaknya 2% lebih tinggi daripada di lengan kontrol dalam percobaan CLL-3001

Sistem tubuh

Reaksi yang merugikan
Benadryl + BR

(N = 287)
Plasebo + BR

(N = 287)

Semua kelas

(%)
Kelas 3 atau 4

(%)
Semua tingkatan

(%)
Level 3 atau 4

(%)

Gangguan sistem darah dan limfatik

Neutropenia
66
61
60
55

Trombositopenia
34
16
26
16

Gangguan kulit dan jaringan subkutan

Ruam*
32
4
25
1

memar*
20
<1
8
<1

Gangguan sistem pencernaan

Diare
36
2
23
1

Nyeri perut
12
1
8
<1

Berbagai gangguan muskuloskeletal dan jaringan ikat

Nyeri otot rangka*
29
2
20
0

Kejang otot
12
<1
5
0

Penyakit sistemik dan berbagai reaksi di tempat pemberian

Demam
25
4
22
2

Penyakit Pembuluh Darah dan Limfatik

Pendarahan*
19
2
9
1

Hipertensi*
11
5
5
2

Penyakit Menular dan Infeksi

Bronkitis
13
2
10
3

Infeksi kulit*
10
3
6
2

Gangguan metabolisme dan nutrisi

Hiperurisemia
10
2
6
0

BR: bendamustine dan rituximab

Sistem tubuh dan istilah ADR individu dicantumkan dalam urutan frekuensi dalam kelompok perlakuan produk ini.

* Beberapa istilah ADR disertakan.

Untuk frekuensi lebih besar dari 0 dan kurang dari 0,5% gunakan <1 untuk menunjukkan.

Berbagai tingkat fibrilasi atrium terjadi pada 7% dan 2% pasien yang diobati dengan produk ini dalam kombinasi dengan bendamustine dan rituximab atau plasebo yang dikombinasikan dengan bendamustine dan rituximab, masing-masing, dengan kejadian fibrilasi atrium kelas 3 dan 4 masing-masing 3% dan 1%.

Reaksi merugikan penting lainnya

Diare

Insiden diare (tingkat apapun) pada pasien yang diobati dengan produk ini adalah 43% (kisaran: 36-59%). Diare tingkat 2 dan tingkat 3 terjadi masing-masing pada 9% (kisaran: 3-14%) dan 3% (kisaran: 0-5%) pasien yang diobati dengan produk ini. Median waktu untuk kejadian pertama diare (dari semua tingkatan) adalah 10 hari (kisaran: 0-627 hari) dan median waktu untuk kejadian pertama diare tingkat 2 dan 3 masing-masing adalah 39 hari (kisaran: 1-719 hari) dan 74 hari (kisaran: 3-627 hari). Pada saat analisis, 82% pasien yang melaporkan diare telah sembuh, 1% telah membaik sebagian, dan 17% belum melaporkan perbaikan. Waktu median dari onset hingga pemulihan atau perbaikan untuk diare (tingkat apa pun) adalah 5 hari (kisaran: 1-418 hari), dan serupa untuk diare tingkat 2 dan 3. Kurang dari 1% pasien menghentikan pengobatan dengan produk ini karena diare.

Gangguan visual

Penglihatan kabur dan berkurangnya ketajaman penglihatan terjadi pada sekitar 10% pasien yang diobati dengan produk ini (tingkat apa pun; tingkat 1 9%, tingkat 2 2%). Waktu median untuk kejadian pertama ini adalah 85 hari (kisaran: 1-414 hari). Dari mereka yang mengalami gangguan penglihatan, 61% sembuh dan 38% belum melaporkan perbaikan pada saat analisis. Waktu rata-rata dari kejadian hingga pemulihan atau perbaikan adalah 29 hari (kisaran: 1-335 hari).

Pengalaman studi klinis pada pasien Tiongkok

Sebuah studi acak, multisenter, terbuka, fase III yang membandingkan produk ini dengan rituximab (PCI-32765CLL3002) dilakukan pada 160 pasien yang sebelumnya diobati dengan CLL atau SLL (termasuk 36 pasien dengan CLL 17p-deficient). Pasien secara acak dialokasikan untuk menerima produk ini atau rituximab dengan rasio 2:1, dengan 82% pasien yang terdaftar di Tiongkok.

Reaksi yang merugikan dan kelainan laboratorium yang dijelaskan dalam Tabel 10 dan 11 di bawah ini mencerminkan data keamanan dari 128 pasien Cina dalam studi PCI-32765CLL3002, dengan durasi median dosis 12,6 dan 4,6 bulan untuk produk ini dan rituximab, masing-masing.

Tabel 10: Reaksi merugikan yang dilaporkan pada ≥10% subjek Tiongkok dalam lengan pengobatan uji coba PCI-32765CLL3002 dan setidaknya 5% lebih tinggi daripada di lengan kontrol

Produk ini
Rituximab

(N = 86)
(N = 42)

Semua kelas
Kelas 3 atau 4
Semua kelas
Kelas 3 atau 4

(%)
(%)
(%)
(%)

Penyakit pada sistem gastrointestinal

Diare
25 (29.1)
2 (2.3)
3 (7.1)
0

Mucositis* dari rongga mulut
14 (16.3)
1 (1.2)
1 (2.4)
0

Penyakit Menular dan Infeksi

Pneumonia menular*
22 (25.6)
17 (19.8)
7 (16.7)
4 (9.5)

Infeksi saluran pernapasan atas
20 (23.3)
6 (7.0)
4 (9.5)
1 (2.4)

Penyakit kulit dan jaringan subkutan

Ruam*
20 (23.3)
1 (1.2)
4 (9.5)
0

Penyakit pernapasan, toraks dan mediastinum

Batuk
19 (22.1)
1 (1.2)
2 (4.8)
0

Gangguan sistem darah dan limfatik

Trombositopenia
15 (17.4)
5 (5.8)
1 (2.4)
0

Leukositosis
12 (14.0)
12 (14.0)
0
0

Penyakit sistemik dan berbagai reaksi di tempat pemberian

Kelelahan
13 (15.1)
0
3 (7.1)
0

Berbagai gangguan muskuloskeletal dan jaringan ikat

Nyeri otot rangka*
13 (15.1)
0
0
0

Berbagai tes

Jumlah limfosit yang meningkat
10 (11.6)
8 (9.3)
0
0

Peningkatan dehidrogenase laktat darah
9 (10.5)
2 (2.3)
1 (2.4)
0

Gangguan telinga dan vagus

Vertigo
9 (10.5)
0
0
0

Jika subjek memiliki beberapa peristiwa dalam istilah ADR tertentu, mereka hanya dihitung sekali dalam istilah ADR tersebut.

Dalam kelompok produk ini, sistem tubuh dan istilah-istilah ADR individual dicantumkan dalam urutan frekuensi yang menurun.

* Beberapa istilah ADR disertakan.

Tabel 11: * Hemoglobin, trombosit, atau neutropenia selama pengobatan pada subjek Tiongkok dalam percobaan PCI-32765CLL3002

Produk ini (N=86)
Rituximab (N=42)

Semua nilai (%)
Kelas 3 atau 4 (%)
Semua nilai (%)
Kelas 3 atau 4 (%)

Neutropenia
62.8
37.2
54.8
33.3

Trombositopenia
65.1
15.1
45.2
9.5

Penurunan hemoglobin
46.5
1.2
26.2
0

* Berdasarkan pengukuran laboratorium (berdasarkan kriteria IWCLL).

Pengalaman pasca pemasaran
Reaksi merugikan berikut ini diidentifikasi selama dosis pasca-persetujuan produk ini. Mengingat bahwa reaksi merugikan ini berasal dari laporan spontan dan ukuran populasi yang melaporkan tidak diketahui, maka tidak mungkin untuk memperkirakan frekuensinya secara andal atau untuk menentukan hubungan sebab-akibat antara reaksi merugikan dan paparan obat.

Gangguan sistem hepatobilier: gagal hati (beberapa istilah disertakan)

Gangguan pernapasan: penyakit paru-paru interstitial (termasuk kejadian dengan hasil fatal) (termasuk beberapa istilah)

Gangguan metabolisme dan nutrisi: sindrom lisis tumor (lihat [Perhatian])

Gangguan sistem kekebalan: takifilaksis, angioedema, urtikaria

Gangguan kulit dan jaringan subkutan: Sindrom Stevens-Johnson (SJS), kuku rapuh

Kontraindikasi]

Produk ini dikontraindikasikan pada pasien yang telah mengalami hipersensitisasi terhadap ibrutinib atau eksipien (misalnya takifilaksis dan reaksi seperti takifilaksis).

[Tindakan pencegahan

Pendarahan

Peristiwa perdarahan fatal telah terjadi pada pasien yang diobati dengan produk ini. Kejadian perdarahan grade ≥ 3 (perdarahan intrakranial [termasuk hematoma subdural], perdarahan gastrointestinal, hematuria dan perdarahan pasca operasi) telah terjadi hingga 6% pasien. Peristiwa perdarahan dari berbagai tingkatan, termasuk memar dan memar, terjadi pada sekitar setengah dari pasien yang diobati dengan produk ini.

Mekanisme kejadian perdarahan tidak sepenuhnya dipahami.

Produk ini dapat meningkatkan risiko perdarahan pada pasien yang menerima terapi antiplatelet atau antikoagulan dan pasien harus dipantau untuk tanda-tanda perdarahan. Studi fase 2 dan 3 dari produk ini mengecualikan pasien yang memerlukan pengobatan dengan warfarin atau antagonis vitamin K lainnya. Warfarin atau antagonis vitamin K lainnya tidak boleh digunakan dalam kombinasi dengan produk ini. Hindari mengonsumsi suplemen seperti minyak ikan dan vitamin E jika memungkinkan. Penghambatan agregasi trombosit yang diinduksi kolagen oleh ibrutinib diamati dalam studi fungsi trombosit in vitro.

Produk harus ditangguhkan setidaknya selama 3-7 hari sebelum dan sesudah operasi, tergantung pada jenis operasi dan risiko perdarahan (lihat [uji klinis]).

Infeksi

Infeksi fatal dan non-fatal telah terjadi dengan pengobatan dengan produk ini. ≥ Infeksi tingkat 3 terjadi pada 14-29% pasien (lihat [REAKSI ADVERSE]). Profilaksis berdasarkan terapi standar harus dipertimbangkan untuk pasien yang berisiko tinggi terkena infeksi oportunistik. Leukoencephalopathy multifokal progresif (PML) dan Pneumocystis carinii pneumonia (PJP) telah terjadi pada pasien yang diobati dengan produk ini. Kaji pasien untuk mengetahui adanya demam dan infeksi, lalu obati dengan tepat.

Hemositopenia

Pasien yang menerima monoterapi dengan produk ini telah mengalami hemositopenia grade 3 atau 4 selama pengobatan, termasuk neutropenia (kisaran: 13-29%), trombositopenia (kisaran: 5-17%) dan anemia (kisaran: 0-13%), menurut tes laboratorium.

Pantau jumlah darah lengkap sebulan sekali.

Penyakit paru-paru interstisial

Penyakit paru-paru interstitial telah dilaporkan pada pasien yang diobati dengan produk ini. Pantau pasien untuk gejala paru yang menunjukkan penyakit paru-paru interstitial. Jika terjadi gejala, hentikan pengobatan dengan produk ini untuk pengobatan penyakit paru-paru interstitial yang tepat. Jika gejala berlanjut, pertimbangkan risiko manfaat dari pengobatan dengan produk ini dan lakukan penyesuaian dosis yang sesuai.

Aritmia jantung

Fibrilasi atrium, atrial flutter dan takikardia ventrikel telah dilaporkan dalam uji klinis dan pengamatan pasca pemasaran dengan ibrutinib (0,7%), terutama pada pasien dengan faktor risiko jantung, hipertensi, infeksi akut dan riwayat fibrilasi atrium sebelumnya. Kasus-kasus dengan efek samping takikardia ventrikel semuanya memiliki faktor perancu yang mungkin berkontribusi pada kejadian tersebut, seperti riwayat penyakit jantung, kombinasi obat-obatan atau faktor risiko lainnya. Tidak ada bukti positif bahwa ibrutinib dapat menyebabkan kematian mendadak yang tidak dapat dijelaskan. Semua pasien harus dipantau secara klinis secara berkala untuk perkembangan aritmia. Pasien yang datang dengan gejala aritmia atau onset baru dispnea, pusing atau sinkop harus dievaluasi secara klinis dan elektrokardiogram (EKG) harus dilakukan sesuai indikasi.

Pasien yang menunjukkan tanda dan/atau gejala takikardia ventrikel harus menghentikan produk ini dan penilaian manfaat/risiko klinis penuh harus dilakukan sebelum kemungkinan memulai kembali terapi.

Pasien dengan fibrilasi atrium yang sudah ada sebelumnya yang memerlukan antikoagulasi harus dipertimbangkan untuk pengobatan dengan CLL selain produk ini. Pasien yang mengembangkan fibrilasi atrium selama pengobatan dengan produk ini harus sepenuhnya dinilai untuk risiko penyakit tromboemboli. Untuk pasien yang dinilai berisiko tinggi dan tidak cocok untuk pengobatan selain produk ini, terapi antikoagulan harus dipertimbangkan di bawah pemantauan ketat.

Stasis leukosit

Kasus terisolasi dari stasis leukosit telah dilaporkan pada pasien yang diobati dengan produk ini. Jumlah limfosit yang tinggi (400.000/mcL) dapat meningkatkan risiko. Pertimbangkan untuk menahan produk ini. Pasien harus dipantau secara ketat. Berikan terapi suportif termasuk hidrasi dan/atau debridemen leukosit tergantung pada presentasi klinis.

Hipertensi

Hipertensi telah terjadi pada pasien yang menerima produk ini (kisaran: 6-17%) dengan median waktu onset 4,6 bulan (kisaran: 0,03-22 bulan). Pantau pasien untuk hipertensi onset baru atau hipertensi yang tidak terkontrol secara memadai setelah inisiasi produk ini. Sesuaikan obat anti-hipertensi yang ada dan/atau memulai terapi anti-hipertensi yang sesuai.

Keganasan sekunder

Pasien yang diobati dengan produk ini telah mengalami keganasan lain (kisaran: 3-16%), termasuk kanker non-kulit (kisaran: 1-4%). Keganasan sekunder yang paling umum adalah kanker kulit non-melanoma (kisaran: 2-13%). Berdasarkan analisis gabungan uji klinis fase 3 yang dikontrol secara acak (PCYC-1112-CA, PCYC-1115-CA, CLL-3001 dan MCL-3001), kejadian kanker kulit non-melanoma adalah 6% pada lengan pengobatan produk dan 3% pada lengan kontrol.

Sindrom lisis tumor

Sejumlah kecil sindrom lisis tumor telah dilaporkan dengan pengobatan dengan produk ini. Risiko dasar (misalnya, beban tumor yang tinggi) harus dinilai dan tindakan pencegahan yang tepat harus diambil. Pantau pasien secara cermat dan obati dengan tepat.

Reaktivasi virus Hepatitis B

Kasus reaktivasi hepatitis B telah dilaporkan dalam uji klinis dan pengamatan pasca pemasaran ibrutinib. Terjadinya reaktivasi virus hepatitis B kadang-kadang (0,2%) dalam uji klinis yang disponsori perusahaan. Dalam uji klinis ini, pasien dengan hepatitis B aktif tidak diikutsertakan. Oleh karena itu, efek ibrutinib pada reaktivasi virus hepatitis B tidak pasti saat ini. Status virus hepatitis B (HBV) harus ditentukan sebelum memulai pengobatan dengan produk ini. Jika pasien dinyatakan positif terinfeksi HBV, dianjurkan untuk berkonsultasi dengan dokter yang memiliki keahlian di bidang pengobatan hepatitis B. Jika pasien memiliki hasil tes serologis positif untuk hepatitis B, seorang ahli hepatologi harus dikonsultasikan sebelum memulai pengobatan dan pasien harus dipantau dan dikendalikan sesuai dengan standar medis setempat untuk mencegah kambuhnya hepatitis B.

Efek pada kemampuan mengemudi dan mengoperasikan mesin

Kelelahan, pusing, dan kelemahan telah dilaporkan pada beberapa pasien yang menggunakan produk ini dan harus diperhitungkan ketika menilai kemampuan pasien untuk mengemudi atau mengoperasikan mesin.

Jauhkan dari jangkauan anak-anak.

Untuk Wanita Hamil dan Menyusui

Toksisitas kehamilan dan embrio-janin

Hasil penelitian pada hewan menunjukkan bahwa produk ini, sebagai inhibitor kinase, dapat menyebabkan kerusakan janin. Dalam studi reproduksi hewan, tikus dan kelinci hamil yang menerima ibrutinib selama organogenesis menyebabkan toksisitas embrio-janin, termasuk malformasi, ketika paparan mencapai 2-20 kali dosis klinis (420-560 mg setiap hari). Pasien wanita disarankan untuk menghindari kehamilan selama pemberian produk ini dan selama 1 bulan setelah penghentian pengobatan. Jika produk ini digunakan selama kehamilan atau jika pasien hamil saat menggunakan produk ini, pasien harus diberitahu tentang potensi bahaya pada janin (lihat [DOSIS DAN ADMINISTRASI] untuk penggunaan pada populasi khusus).

Perkiraan risiko latar belakang untuk cacat lahir utama dan keguguran pada populasi yang diindikasikan tidak diketahui.

Laktasi

Tidak ada informasi yang tersedia tentang apakah ibrutinib dan metabolitnya disekresikan melalui ASI dan apakah mereka dapat mempengaruhi bayi yang disusui atau menyusui.

Karena banyak obat dapat disekresikan ke dalam ASI dan karena produk ini dapat menyebabkan reaksi merugikan yang serius pada bayi yang menyusui, pemberian ASI harus dihentikan selama pengobatan dengan produk ini.

Digunakan pada anak-anak

Keamanan dan kemanjuran produk ini pada pasien anak belum ditetapkan.

Penggunaan Geriatri]

Sebanyak 905 pasien terdaftar dalam studi klinis produk ini, 62% di antaranya berusia ≥65 tahun dan 21% di antaranya berusia ≥75 tahun. Tidak ada perbedaan efikasi yang diamati secara keseluruhan antara pasien usia lanjut dan pasien yang lebih muda. Anemia (semua tingkatan) dan pneumonia infeksius tingkat ≥3 lebih sering terjadi pada pasien yang lebih tua yang diobati dengan produk ini.

[Interaksi Obat].
Penghambat CYP3A
Ibrutinib terutama dimetabolisme oleh enzim sitokrom P450 3A (CYP3A).

Pada subjek yang sehat, Cmax dan AUC ibrutinib masing-masing meningkat 29 kali lipat dan 24 kali lipat, ketika diberikan bersama dengan ketoconazole inhibitor CYP3A yang kuat. Dosis tertinggi ibrutinib dalam uji klinis adalah 12,5 mg/kg (dosis aktual 840 – 1400 mg) yang diberikan selama 28 hari. AUC untuk dosis tunggal adalah 1445 ± 869 ng ⋅ jam / mL, yang kira-kira 50% lebih tinggi dari AUC kondisi-mapan pada dosis tertinggi yang ditunjukkan (560 mg).

Hindari menggabungkan produk ini dengan inhibitor CYP3A yang kuat atau cukup kuat. Untuk penggunaan jangka pendek inhibitor CYP3A yang kuat (misalnya, antijamur dan antibiotik [misalnya, ketoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole, clarithromycin, telithromycin] yang diberikan selama 7 hari atau kurang), pertimbangkan untuk menghentikan pengobatan dengan produk ini selama penggunaan inhibitor. Hindari penggunaan kombinasi inhibitor CYP3A kuat yang memerlukan pemberian jangka panjang. Jika inhibitor CYP3A kerja menengah harus digunakan, kurangi dosis produk ini menjadi 140 mg selama durasi inhibitor. tanda-tanda toksisitas harus dipantau lebih dekat ketika dikombinasikan dengan inhibitor CYP3A4 yang kuat atau kerja menengah (lihat [DOSAGE]). Tidak diperlukan penyesuaian dosis bila dikombinasikan dengan inhibitor ringan.

Hindari konsumsi jeruk bali dan jeruk Sevilla, yang mengandung komponen penghambat CYP3A kerja menengah, selama pengobatan dengan produk ini (lihat [DOSIS DAN ADMINISTRASI] dan [FARMAKOLOGI]).
Penginduksi CYP3A
Nilai Cmax dan AUC ibrutinib berkurang masing-masing sekitar 13 kali lipat dan 10 kali lipat ketika produk ini diberikan bersamaan dengan rifampisin penginduksi CYP3A yang kuat.

Hindari pemberian bersama dengan penginduksi CYP3A yang kuat (misalnya karbamazepin, rifampisin, fenitoin dan onikomisin). Pertimbangkan obat alternatif dengan induksi CYP3A yang lebih lemah (lihat [Farmakokinetik]).

Obat-obatan yang dapat mengubah konsentrasi plasma akibat ibrutinib

Untuk meminimalkan potensi interaksi di saluran pencernaan, substrat P-gp atau BCRP dengan indeks terapeutik yang sempit (misalnya digoksin atau metotreksat) tidak boleh diberikan setidaknya 6 jam sebelum atau setelah pemberian produk ini. Ibrutinib juga dapat secara sistemik menghambat BCRP dan meningkatkan paparan eflux hati yang dimediasi BCRP dari obat yang dimetabolisme, seperti rasulvastatin.

[Overdosis obat].

Tidak ada pengalaman khusus dalam pengelolaan overdosis dengan ibrutinib. 1 subjek yang sehat mengalami peningkatan enzim hati grade 4 yang reversibel (AST dan ALT) setelah pemberian 1680 mg produk ini. Pasien yang telah mengonsumsi lebih dari dosis yang direkomendasikan produk ini dipantau secara ketat dan diberikan terapi suportif yang sesuai.

[Uji Klinis].

Limfoma sel lengan

Percobaan PCYC-1104-CA

Uji coba terbuka, multisenter, satu lengan (PCYC-1104-CA) mengevaluasi keamanan dan kemanjuran produk ini pada 111 pasien yang diobati dengan MCL yang telah menerima setidaknya satu pengobatan sebelumnya. Usia rata-rata pasien adalah 68 tahun (kisaran: 40-84 tahun), 77% adalah laki-laki dan 92% adalah Kaukasia. Pada awal, 89% pasien memiliki skor status kebugaran ECOG awal 0 atau 1. Median waktu sejak diagnosis adalah 42 bulan dan median jumlah perawatan sebelumnya adalah 3 (kisaran: 1-5 perawatan), di mana 11% telah menerima transplantasi sel induk sebelumnya. Pada awal, 39% pasien memiliki setidaknya satu tumor ≥ 5 cm, 49% memiliki infiltrasi sumsum tulang, dan 54% memiliki infiltrasi ekstra-nodal saat skrining.

Pasien menerima 560 mg produk ini secara oral sekali sehari sampai terjadi perkembangan penyakit atau toksisitas yang tidak dapat ditoleransi. Remisi tumor dinilai menurut kriteria Kelompok Kerja Internasional (IWG) yang direvisi untuk limfoma non-Hodgkin (NHL). Titik akhir utama dalam penelitian ini adalah tingkat remisi keseluruhan (ORR) seperti yang dinilai oleh para peneliti. Remisi setelah pemberian produk ini ditunjukkan pada Tabel 12.
Tabel 12: Tingkat remisi keseluruhan (ORR) dan durasi remisi (DOR) pada pasien dengan MCL sebagaimana dinilai oleh peneliti

Jumlah total (N=111)

Tingkat remisi keseluruhan (%)
65.8

95% Interval kepercayaan (%)
(56.2, 74.5)

Remisi lengkap (%)
17.1

Remisi sebagian (%)
48.6

Median durasi remisi dalam bulan (interval kepercayaan 95%)
17,5 (15,8, tidak tercapai)

Pemindaian pencitraan ditinjau dan ditafsirkan secara independen oleh Komite Peninjauan Independen (IRC). tinjauan IRC menunjukkan ORR sebesar 69%.

Waktu median untuk remisi adalah 1,9 bulan.

Limfositosis

Dalam studi MCL, 33% pasien mengalami peningkatan sementara jumlah limfosit (yaitu, ≥ 50% dari awal dan di atas jumlah limfosit absolut 5000/mcL) setelah memulai produk ini. Limfositosis hanya terjadi dalam beberapa minggu pertama pengobatan dan median waktu untuk resolusi adalah 8 minggu.

Percobaan MCL-3001

Uji klinis acak, fase III, terbuka, multisenter, MCL-3001, mengevaluasi keamanan dan kemanjuran produk ini pada pasien MCL yang telah menerima setidaknya satu pengobatan sebelumnya dan mendaftarkan 280 subjek. Subjek diacak dalam rasio 1:1 untuk menerima 560 mg secara oral sekali sehari selama 21 hari atau Temsirolimus 175 mg secara intravena pada hari ke-1, 8 dan 15 siklus 1, diikuti oleh 75 mg secara intravena pada hari ke-1, 8 dan 15 dari setiap siklus 21 hari. Pengobatan dilanjutkan pada kedua kelompok sampai perkembangan penyakit atau toksisitas yang tidak dapat ditoleransi berkembang. Usia median adalah 68 tahun (kisaran: 34-88), di mana 74% di antaranya adalah laki-laki dan 87% adalah Kaukasia. Median waktu sejak diagnosis adalah 43 bulan dan median jumlah perawatan sebelumnya adalah 2 (kisaran: 1-9), termasuk 51% kemoterapi dosis tinggi sebelumnya, 18% bortezomib sebelumnya, 5% lenalidomide sebelumnya, dan 24% transplantasi sel induk sebelumnya. Pada awal, 53% subjek disajikan dengan tumor besar (≥5 cm), 21% memiliki skor MIPI yang disederhanakan dengan risiko tinggi, 60% memiliki penyakit kelenjar getah bening dan 54% memiliki infiltrasi sumsum tulang saat skrining.

Kelangsungan hidup bebas perkembangan (PFS) dinilai oleh IRC menurut kriteria Kelompok Kerja Internasional (IWG) yang direvisi untuk limfoma non-Hodgkin (NHL). Hasil efikasi studi MCL3001 ditunjukkan pada Tabel 13 dan kurva Kaplan-Meier untuk PFS ditunjukkan pada Gambar 1.

Tabel 13: Hasil efikasi pada subjek dengan MCL yang kambuh atau refrakter (percobaan MCL3001)

Titik Akhir
Produk ini

N = 139
Temsirolimus

N = 141

Kelangsungan hidup bebas perkembangan

Median kelangsungan hidup bebas perkembangan (95% CI) (bulan)
14,6 (10,4, NE)
6.2 (4.2, 7.9)

HR = 0.43 [95% CI: 0.32, 0.58]

Tingkat remisi keseluruhan (%)
71.9
40.4

p-value
p < 0.0001 penilaian IRC. Hanya sebagian kecil subjek yang diobati dengan produk ini yang mengalami perburukan gejala limfoma yang signifikan secara klinis dibandingkan dengan temsirolimus (27% vs 52%), dan produk ini lebih lambat untuk memperburuk gejala dibandingkan dengan temsirolimus (HR 0,27, p & lt;0,0001). Gambar 1: Kurva Kaplan-Meier untuk kelangsungan hidup bebas perkembangan untuk percobaan MCL-3001 (populasi ITT) Leukemia limfositik kronis (CLL)/ limfoma limfositik kecil (SLL) Satu uji coba yang tidak terkendali dan tiga uji coba terkendali secara acak mengonfirmasi keamanan dan kemanjuran produk ini dalam pengobatan pasien dengan CLL/SLL. Percobaan PCYC-1102-CA Uji coba multisenter terbuka dilakukan pada 48 pasien dengan CLL yang diobati. Usia rata-rata pasien adalah 67 tahun (kisaran: 37-82 tahun), 71% di antaranya adalah laki-laki dan 94% adalah Kaukasia. Semua pasien memiliki skor status fisik ECOG awal 0 atau 1. Median waktu sejak diagnosis adalah 80 bulan dan median jumlah perawatan sebelumnya adalah 4 (kisaran: 1-12). Pada awal, 46% pasien memiliki setidaknya satu tumor ≥5 cm. 420 mg produk ini diberikan secara oral sekali sehari sampai terjadi perkembangan penyakit atau toksisitas yang tidak dapat ditoleransi. Komite peninjau independen menilai ORR dan DOR sesuai dengan kriteria IWG CLL yang telah direvisi. 58,3% (95% CI: 43,2%, 72,4%) ORR tercapai, keduanya dalam remisi parsial. Tidak ada pasien yang mencapai remisi lengkap. kisaran DOR adalah 5,6-24,2+ bulan. Median DOR tidak tercapai. Percobaan PCYC-1112-CA Uji coba fase III terbuka secara acak, multisenter, terbuka dari produk ini versus kontrol ovalbumin pada pasien dengan CLL atau SLL yang diobati. Pasien (n = 391) diacak dalam rasio 1: 1 untuk dua kelompok, salah satunya diberikan produk ini dengan dosis harian 420 mg sampai perkembangan penyakit atau intoleransi terhadap toksisitas, dan kelompok lainnya diberikan Ofamustab dengan dosis awal 300 mg, diikuti dengan dosis mingguan 2000 mg setelah 1 minggu pemberian untuk total 7 dosis, diikuti dengan 4 dosis setiap 4 minggu untuk total 4 dosis. 57 pasien yang secara acak dialokasikan untuk kelompok Pasien di lengan Ofamustab disilangkan untuk menerima produk ini setelah perkembangan penyakit. Usia rata-rata pasien adalah 67 tahun (kisaran: 30-88 tahun), di mana 68% di antaranya adalah laki-laki dan 90% adalah Kaukasia. Semua pasien memiliki skor status fisik ECOG awal 0 atau 1. 373 pasien dengan CLL dan 18 pasien dengan SLL terdaftar dalam uji coba. Median waktu sejak diagnosis adalah 91 bulan dan median jumlah pengobatan sebelumnya adalah 2 (kisaran: 1-13). Pada awal, 58% pasien memiliki setidaknya satu tumor ≥ 5 cm. 32% pasien mengalami delesi 17p. Hasil efikasi uji coba PCYC-1112-CA ditunjukkan pada Tabel 14 dan kurva Kaplan-Meier untuk PFS dan OS sebagaimana dinilai oleh Komite Peninjau Independen (IRC) sesuai dengan kriteria IWCLL masing-masing ditunjukkan pada Gambar 2 dan 3. Tabel 14: Hasil efikasi uji coba PCYC-1112-CA Titik Akhir Kelompok produk ini N=195 Kelompok Ofamustab N = 196 Kelangsungan hidup bebas perkembanganb Jumlah kejadian (%) 35 (17.9) 111 (56.6) Perkembangan penyakit 26 93 Kematian 9 18 Median (interval kepercayaan 95%), bulan Tidak tercapai 8.1 (7.2, 8.3) Rasio risiko (interval kepercayaan 95%) 0.22 (0.15, 0.32) Kelangsungan hidup secara keseluruhan Jumlah kematian (%) 16 (8.2) 33 (16.8) Rasio risiko (interval kepercayaan 95%) 0.43 (0.24, 0.79) Tingkat remisi keseluruhanb 42.6% 4.1% a Median OS tidak tercapai pada kedua kelompok b Dinilai oleh IRC. Semua pasien mencapai remisi parsial; belum ada pasien yang mencapai remisi total. Gambar 2: Kurva Kaplan-Meier untuk kelangsungan hidup bebas perkembangan (populasi ITT) dalam uji coba PCYC-1112-CA bulan Ofamustab Kapsul Ibrutinib Kapsul Ibrutinib Ofamustab Jumlah orang dalam kumpulan risiko Gambar 3: Kurva Kaplan-Meier untuk kelangsungan hidup secara keseluruhan (populasi ITT) dalam uji coba PCYC-1112-CA bulan Kapsul Ibrutinib Ofamustab Jumlah orang dalam kumpulan risiko Ofamustab Kapsul Ibrutinib Uji coba PCYC-1112-CA memiliki CLL/SLL dengan delesi 17p Percobaan PCYC-1112-CA mendaftarkan 127 pasien CLL/SLL dengan delesi 17p. Usia rata-rata pasien adalah 67 tahun (kisaran: 30-84 tahun), di mana 62% di antaranya adalah laki-laki dan 88% adalah Kaukasia. Semua pasien memiliki skor status kebugaran ECOG awal 0 atau 1. PFS dan ORR dinilai oleh IRC. Hasil efikasi untuk pasien CLL/SLL dengan delesi 17p ditunjukkan pada Tabel 15. Tabel 15: Hasil efikasi untuk pasien CLL/SLL dengan delesi 17p dalam uji coba PCYC-1112-CA Titik Akhir Kelompok produk ini N=63 Kelompok Ofamustab N = 64 Kelangsungan hidup bebas perkembangan Jumlah kejadian (%) 16 (25.4) 38 (59.4) Perkembangan penyakit 12 31 Peristiwa kematian 4 7 Median (interval kepercayaan 95%), bulan Tidak tercapai 5.8 (5.3, 7.9) Rasio risiko (interval kepercayaan 95%) 0.25 (0.14, 0.45) Tingkat remisi keseluruhana 47.6% 4.7% a Dinilai oleh IRC. Semua pasien mencapai remisi parsial; belum ada pasien yang mencapai remisi total. Uji Coba CLL-3001 Sebuah studi fase 3 acak, multisenter, double-blind dari produk ini dalam kombinasi dengan bendamustine dan rituximab (BR) versus plasebo dalam kombinasi dengan BR pada pasien dengan CLL/SLL yang sebelumnya diobati. Pasien (n = 578) diacak dalam rasio 1:1 untuk menerima produk ini (420 mg setiap hari) atau plasebo dalam kombinasi dengan BR sampai perkembangan penyakit, atau toksisitas yang tidak dapat diterima berkembang. Semua pasien menerima BR untuk maksimum 6 siklus (masing-masing 28 hari). Bendamustine diberikan sebagai infus intravena 70 mg / m2 selama 30 menit pada hari ke-2 dan ke-3 untuk siklus 1 dan hari ke-1 dan ke-2 untuk siklus 2 - 6. Rituximab diberikan dengan dosis 375 mg/m2 pada hari ke-1 siklus pertama dan 500 mg/m2 pada hari ke-1 siklus ke-2 hingga ke-6. Median usia pasien adalah 64 tahun (kisaran: 31 - 86 tahun), 66% adalah laki-laki dan 91% berkulit putih. Semua pasien memiliki skor status fisik ECOG awal 0 atau 1. Median waktu sejak diagnosis adalah 5,9 tahun dan median jumlah perawatan sebelum pengobatan adalah 2 (kisaran: 1 - 11). Pada awal, 56% pasien memiliki setidaknya satu tumor & gt; 5 cm dan 26% memiliki delesi 11q. Hasil efikasi uji coba CLL-3001 ditunjukkan pada Tabel 16. Kurva kaplan meier untuk PFS ditunjukkan pada Gambar 4. Tabel 16: Hasil efikasi uji coba CLL-3001 Titik Akhir Produk ini + grup BR N=289 Kelompok plasebo + BR N=289 Kelangsungan hidup bebas perkembangan Jumlah kejadian (%) 56 (19.4) 183 (63.3) Median (95% CI) Tidak tercapai 13.3 (11.3, 13.9) HR (95% CI) 0.20 (0.15, 0.28) Tingkat remisi keseluruhana 82.7% 67.8% a Remisi lengkap dicapai pada 24 subjek (8,3%) pada kelompok Benzedrine + BR dan 6 subjek (2,1%) pada kelompok plasebo + BR sebagaimana dinilai oleh IRC. BR = bendamustine versus rituximab; CI = interval kepercayaan; HR = rasio bahaya. Gambar 4: Kurva Kaplan-Meier untuk kelangsungan hidup bebas perkembangan (populasi ITT) dalam uji coba CLL-3001 Limfositosis Dalam studi CLL, 66% pasien yang menggunakan produk ini mengalami peningkatan jumlah limfosit (yaitu, ≥ 50% peningkatan dari awal dan di atas jumlah limfosit absolut 5.000/mcL). Hanya limfositosis yang terjadi dalam bulan pertama pengobatan dan median waktu untuk resolusi adalah 14 minggu (kisaran: 0,1-104 minggu). Ketika produk ini diberikan dalam kombinasi dengan kemoterapi, kejadian limfositosis adalah 7% dan 6% untuk produk ini dalam kombinasi dengan bendamustine dan rituximab dibandingkan dengan plasebo dalam kombinasi dengan bendamustine dan rituximab, masing-masing. Studi Klinis Asia-Pasifik PCI-32765CLL3002 Studi acak, multisenter, terbuka, fase III yang membandingkan produk ini dengan rituximab pada pasien dengan CLL atau SLL yang sebelumnya diobati. Pasien (N = 160) secara acak ditugaskan dalam rasio 2: 1 untuk menerima produk ini (420 mg sekali sehari sampai perkembangan penyakit atau pengembangan toksisitas yang tidak dapat ditoleransi) atau rituximab (dosis awal 375 mg / m2 dengan penyesuaian dosis hingga 500 mg / m2 setiap 2 minggu untuk 3 dosis setelah 1 minggu pemberian dosis, diikuti oleh 4 dosis setiap 4 minggu untuk 4 dosis). Enam belas pasien (30%) dalam kelompok rituximab menyeberang untuk menerima produk ini setelah perkembangan penyakit. Usia rata-rata adalah 66 tahun (kisaran: 21-87 tahun), 71% adalah laki-laki dan 85% adalah pasien Cina. Semua pasien memiliki skor status fisik ECOG awal 0 atau 1. Sebanyak 151 pasien CLL dan 9 pasien SLL terdaftar dalam uji coba. Median waktu sejak diagnosis adalah 41 bulan dan median jumlah pengobatan sebelumnya adalah 2 (kisaran: 1-14). Pada awal, 43,8% pasien memiliki setidaknya 1 tumor ≥5 cm. 22,5% pasien (36, termasuk 26 pasien Cina) mengalami delesi 17p. Para peneliti menilai kelangsungan hidup bebas perkembangan (PFS) menurut kriteria IWCLL dan menunjukkan penurunan sekitar 80% dalam risiko kematian atau perkembangan. Meskipun ada pengobatan crossover, analisis kelangsungan hidup keseluruhan (OS) menunjukkan kecenderungan keunggulan dalam kelompok produk (rasio risiko [HR] = 0,45). Lihat Tabel 17 untuk hasil efikasi dari studi ini. Tabel 17: Hasil efikasi pada PCI32765CLL3002 Titik Akhir Produk ini N = 106 Rituximab N = 54 Kelangsungan hidup bebas perkembangan Jumlah kejadian (%) 20 (18.9) 28 (51.9) Rasio risiko (interval kepercayaan 95%) 0.197 (0.107, 0.364) Kelangsungan hidup secara keseluruhan Jumlah kematian (%) 12 (11.3) 9 (16.7) HR (interval kepercayaan 95%) 0.453 (0.183, 1.124) Tingkat remisi keseluruhan 45.3% 5.6% Tingkat remisi keseluruhan (termasuk remisi parsial dengan limfositosis) 56.6% 5.6% Hasil PFS menunjukkan bahwa semua analisis subkelompok (termasuk usia, jenis kelamin, tahap Rai saat skrining, resistensi terapi purin, penghapusan 17p, skor ECOG awal, jumlah lini pengobatan sebelumnya dan penghapusan 11q) menghasilkan hasil yang konsisten dengan analisis populasi secara keseluruhan: PFS berkepanjangan pada kelompok yang diobati ibrutinib dibandingkan dengan kelompok rituximab. [Farmakologi dan Toksikologi]. Efek farmakologis Ibrutinib adalah molekul kecil penghambat BTK (Bruton tirosin kinase). Ibrutinib menghambat aktivitas enzimatik BTK dengan membentuk ikatan kovalen dengan residu sistein di situs aktif BTK, molekul pensinyalan reseptor antigen sel B (BCR) dan jalur reseptor sitokin, yang sangat penting untuk migrasi sel B, kemotaksis dan adhesi melalui aktivasi reseptor permukaan sel B. Studi non-klinis telah menunjukkan bahwa ibrutinib menghambat proliferasi dan kelangsungan hidup sel B ganas in vivo, serta migrasi sel dan adhesi basal secara in vitro. Pada pasien dengan limfoma sel B yang kambuh, pengikatan situs aktif BTK dalam monosit darah perifer di atas 90% dalam 24 jam pemberian ibrutinib pada dosis di atas 2,5 mg/kg/hari (≥175 mg/hari pada berat badan rata-rata 70 kg atau lebih). Pada subjek yang sehat, diberikan pada 3 kali dosis maksimum yang direkomendasikan (1680 mg), ibrutinib tidak menyebabkan perpanjangan QT yang relevan secara klinis. Studi toksikologi Tidak ada studi karsinogenisitas yang telah dilakukan dengan ibrutinib. Genotoksisitas Hasil uji Ames ibrutinib, uji aberasi kromosom sel CHO, dan uji mikronukleus sumsum tulang tikus (pada dosis hingga 2000 mg / kg) adalah negatif. Toksisitas reproduksi Ibrutinib (100 mg / kg / hari) diberikan secara oral selama 4 minggu sebelum dan selama kawin pada tikus jantan dan selama 2 minggu sebelum dan selama kawin pada tikus betina, dan diberikan sampai akhir tes pada jantan dan sampai hari ke 7 pembuahan (GD7) pada betina, menunjukkan tidak ada efek pada pria dan wanita. Hasil penelitian menunjukkan tidak ada efek pada kesuburan atau kapasitas reproduksi pada tikus jantan dan betina pada dosis hingga 100 mg/kg (setara dengan 16 mg/kg pada manusia). Pemberian oral ibrutinib (10, 40 dan 80 mg/kg/hari) pada tikus hamil selama organogenesis janin menunjukkan bahwa ibrutinib (80 mg/kg/hari) menyebabkan malformasi jantung dan pembuluh darah utama dan meningkatkan resorpsi embrio dan kehilangan pasca kelahiran pada tikus. Paparan ibrutinib (80mg/kg/hari) pada tikus kira-kira 14 kali paparan pasien dengan limfoma sel mantel (MCL) dengan dosis 560mg/hari dan 20 kali paparan pasien dengan leukemia limfositik kronis (CLL)/limfoma limfositik kecil (SLL) atau pasien dengan makroglobulinemia Warf (WM) dengan dosis 420mg/hari. Ibrutinib (40mg / kg / hari ke atas) menyebabkan penurunan berat badan pada anak janin tikus. Paparan Ibrutinib (40mg/kg/hari) pada tikus kira-kira 6 kali lipat dari paparan pada pasien dengan MCL dengan dosis 560mg/hari. Ibrutinib (5, 15, 45 mg/kg/hari) diberikan secara oral pada kelinci hamil selama periode organogenesis janin. Ibrutinib (15mg/kg/hari ke atas) menyebabkan fusi sternal pada janin kelinci. Ibrutinib (45mg/kg/hari) menyebabkan peningkatan tingkat resorpsi embrio dan kehilangan pasca-implantasi pada kelinci. Paparan ibrutinib (15mg/kg/hari) pada kelinci kira-kira 2 kali paparan in vivo dari dosis 560mg/hari pada pasien dengan limfoma sel mantel (MCL) dan 2,8 kali paparan in vivo dari dosis 420mg/hari pada pasien dengan leukemia limfositik kronis (CLL)/ limfoma limfositik kecil (SLL) atau pasien dengan makroglobulinemia Wartse (WM). [Farmakokinetik]. Penyerapan Median Tmax untuk penyerapan oral ibrutinib adalah 1-2 jam. Paparan meningkat seiring dengan meningkatnya dosis hingga 840 mg. AUC steady-state (rata-rata ± standar deviasi) adalah 953 ± 705 ng⋅h / mL untuk pasien yang diberikan 560 mg dan 680 ± 517 ng⋅h / mL untuk pasien yang diberikan 420 mg. Ketersediaan hayati absolut dari penyerapan oral adalah 2,9% (90% CI = 2,1- 3,9) pada pasien yang berpuasa (n = 8) dan 3,9 pada pasien yang diberi makan. 3.9), dengan penyerapan dua kali lipat dalam kondisi fed. Konsentrasi darah maksimum (Cmax) ibrutinib meningkat sekitar 2-4 kali lipat dan nilai AUC meningkat sekitar 2 kali lipat ketika diberikan dengan makanan dibandingkan dengan puasa semalam. Distribusi Pengikatan ibrutinib yang reversibel terhadap protein plasma manusia secara in vitro adalah 97,3%, tanpa ketergantungan konsentrasi dalam kisaran 50-1000 ng / mL. Volume distribusi (Vd) adalah 683 L dan volume distribusi semu kondisi-mapan (Vd,ss/F) adalah sekitar 10.000 L. Metabolisme Metabolisme adalah rute utama eliminasi ibrutinib. Ibrutinib dimetabolisme terutama melalui sitokrom P450 CYP3A ke berbagai metabolit, dengan sebagian kecil dimetabolisme melalui CYP2D6. Metabolit aktif, PCI-45227, adalah senyawa dihidrodiol dengan sekitar 1/15 aktivitas penghambatan ibrutinib, dan rasio metabolit utama, PCI-45227, terhadap obat prototipe pada keadaan tunak berkisar antara 1-2,8. Eliminasi Pembersihan intravena masing-masing adalah 62 L / jam dan 76 L / jam dalam keadaan puasa dan makan. Pembersihan oral yang jelas adalah sekitar 2000 L / jam dan 1000 L / jam dalam keadaan puasa dan makan, masing-masing, yang konsisten dengan efek first-pass yang lebih tinggi. Waktu paruh obat ibrutinib adalah 4-6 jam. Ibrutinib (sebagian besar dalam bentuk metabolit) terutama dihilangkan melalui feses. Setelah dosis oral tunggal radiolabelled [14C] -ibutinib pada subjek sehat, sekitar 90% dari dosis radioaktif diekskresikan dalam waktu 168 jam, yang sebagian besar (80%) diekskresikan dalam feses dan kurang dari 10% dalam urin. Prototipe ibrutinib dalam feses menyumbang sekitar 1% dari ekskresi radiolabel dan tidak ada prototipe ibrutinib dalam urin, sisanya adalah metabolit. Usia Pada pasien yang lebih tua (67-81 tahun), paparan yang diharapkan terhadap ibrutinib adalah 14% lebih tinggi. Tidak diperlukan penyesuaian dosis untuk usia. Jenis kelamin Jenis kelamin tidak berpengaruh pada pembersihan sistemik ibrutinib. Etnisitas Sifat farmakokinetik dari 20 subjek Cina dengan CLL atau SLL yang kambuh atau refrakter dalam studi Asia-Pasifik PCI-32765CLL3002 dievaluasi. Parameter pemaparan untuk produk ini pada subyek Cina berada dalam kisaran populasi lain dibandingkan dengan populasi lain. Kerusakan ginjal Ibrutinib tidak secara dominan dibersihkan oleh ginjal; ekskresi metabolit urin kurang dari 10% dari dosis. Bersihan kreatinin (CrCL) & gt; 25 mL/menit tidak berpengaruh pada paparan produk ini. Tidak ada data yang tersedia untuk pasien dengan gangguan ginjal berat (CrCL < 25 mL / menit) atau untuk pasien yang menjalani dialisis. Cedera hati Ibrutinib dimetabolisme di hati. Dalam uji coba cedera hati, subjek non-kanker menerima 140 mg produk ini sebagai dosis tunggal. Dibandingkan dengan subjek dengan fungsi hati normal, pasien dengan cedera hati ringan (n = 6), sedang (n = 10) dan berat (n = 8) masing-masing menerima 2,7 kali lipat, 8,2 kali lipat dan 9,8 kali lipat peningkatan nilai AUC setelah menerima produk ini. Dibandingkan dengan subjek dengan fungsi hati normal, Cmax meningkat 5,2 kali lipat, 8,8 kali lipat dan 7,0 kali lipat pada pasien dengan cedera hati ringan, sedang dan berat, masing-masing, setelah menerima produk ini (lihat [Dosis dan Pemberian] untuk populasi khusus). Interaksi obat Pemberian ibrutinib bersamaan dengan inhibitor CYP3A Percobaan desain sekuensial dilakukan pada 18 sukarelawan sehat dalam kondisi puasa dengan dosis tunggal 120 mg ibrutinib pada hari ke-1 dan dosis tunggal 40 mg ibrutinib dan 400 mg ketoconazole pada hari ke-7 (sekali sehari pada hari ke-4-9). Ketoconazole meningkatkan Cmax dan AUC ibutinib masing-masing 29 kali lipat dan 24 kali lipat setelah normalisasi dosis. Hasil simulasi menunjukkan bahwa pemberian inhibitor CYP3A kerja menengah (diltiazem dan eritromisin) dalam keadaan puasa akan menghasilkan peningkatan 5-8 kali lipat dalam AUC ibrutinib. Pemberian ibrutinib bersamaan dengan penginduksi CYP3A Dalam studi interaksi obat, data PK menunjukkan bahwa rifampisin (penginduksi CYP3A yang kuat) menyebabkan penurunan 13 kali lipat dan lebih dari 10 kali lipat dalam nilai Cmax dan AUC untuk ibrutinib, masing-masing. Simulasi PBPK menunjukkan bahwa penginduksi CYP3A kerja menengah (efavirenz) menyebabkan penurunan 3 kali lipat dalam nilai AUC untuk ibrutinib. Pemberian ibrutinib bersamaan dengan substrat CYP Studi in vitro menunjukkan bahwa ibrutinib (I/Ki < 0,07, dihitung menggunakan Cmax rata-rata pada pemberian 560 mg) dan PCI-45227 (I/Ki < 0,03) pada dosis klinis tidak mungkin menjadi penghambat CYP utama. Ibrutinib dan PCI-45227 adalah penginduksi lemah isoenzim CYP450 secara in vitro. Pemberian ibrutinib bersamaan dengan substrat transporter Studi in vitro telah menunjukkan bahwa ibrutinib adalah inhibitor in vitro dari transporter p-glikoprotein (P-gp) atau protein resistensi kanker payudara (BCRP), meskipun itu bukan substrat untuk salah satu dari mereka. ibrutinib sistemik pada dosis klinis tidak mungkin menjadi penghambat P-gp ([I]1/Ki < 0,1), tetapi dapat menghambat BCRP. konsentrasi lokal relatif tinggi setelah pemberian oral, sehingga ibrutinib mungkin memiliki efek pada substrat P-gp atau BCRP di saluran pencernaan. Pemberian obat oral bersamaan dari kelas substrat P-gp atau BCRP dengan indeks terapeutik yang sempit (misalnya digoksin dan metotreksat) dengan produk ini dapat meningkatkan konsentrasi darah dari obat tersebut. Penyimpanan] Simpan di bawah 30°C. Paket】 Botol HDPE putih dengan tutup yang aman untuk anak. 90 kapsul/botol/kotak. 120 kapsul/botol/kotak. Tanggal kedaluwarsa 24 bulan 【Standar Eksekusi Standar Registrasi Obat Impor JX20160135 【Nomor sertifikat registrasi obat yang diimpor XXXXXXXX Produsen Nama Perusahaan: Catalent CTS, LLC. Alamat Produksi: 10245 Hickman Mills Drive, Kansas City, MO 64137, USA Informasi Kontak Domestik Nama: Xi'an Janssen Pharmaceutical Co. Alamat: No. 34 Wanshou North Road, Distrik Xincheng, Xi'an, Provinsi Shaanxi, Cina Kode Pos: 710043 Nomor telepon: 400 888 9988 Nomor faks: (029) 82576616