Tiongkok adalah negara kanker hati utama, dengan lebih dari setengah dari semua pasien kanker hati di seluruh dunia adalah orang Tiongkok, dan hampir 7 dari 10 ditemukan berada pada stadium lanjut. Pengobatan kanker hati stadium lanjut cukup rumit dan hanya sedikit obat yang tersedia. Pengenalan penghambat pos pemeriksaan kekebalan tubuh baru-baru ini, terutama antibodi monoklonal PD-1/PD-L1, telah membawa harapan baru bagi pasien.
Namun, 85% kanker hati di Tiongkok terkait dengan “hepatitis B”, atau infeksi Virus Hepatitis B (HBV), dan hampir semua pasien ini juga mengalami disfungsi hati. Sejak merebaknya hepatitis B yang disebabkan oleh rituximab (nama dagang: Meroval), ada kekhawatiran di antara para dokter dan pasien, bahwa obat yang memengaruhi sistem kekebalan tubuh dapat menyebabkan ‘kebangkitan kembali’ infeksi HBV.
Jadi, dapatkah inhibitor pos pemeriksaan kekebalan tubuh, yang dirancang untuk “membangunkan” sistem kekebalan tubuh untuk menyerang sel tumor, digunakan oleh pasien dengan kanker hati yang terinfeksi HBV? Apakah mereka akan memengaruhi fungsi hati? Jika mereka dapat melawan tumor, dapatkah mereka juga melawan HBV dan membunuh dua burung dengan satu batu? Di bawah ini, kami akan memperkenalkan masing-masing dari mereka.
Beberapa penghambat pos pemeriksaan kekebalan yang saat ini tersedia untuk pengobatan kanker hati ditunjukkan pada Tabel 1 di bawah ini.
Tabel 1 Tujuh penghambat pos pemeriksaan kekebalan yang saat ini tersedia untuk pengobatan kanker hati
Semua obat kekebalan tubuh ini bekerja, tetapi dengan kondisi
Ketujuh penghambat pos pemeriksaan kekebalan di atas dapat digunakan, sehubungan dengan status infeksi HBV pasien dan persyaratan fungsi hati, seperti yang ditunjukkan pada Tabel 2 di bawah ini.
Tabel 2 Status infeksi HBV dan persyaratan fungsi hati untuk pasien yang diobati dengan inhibitor pos pemeriksaan kekebalan tubuh
(Catatan: HCV, virus hepatitis C; Child-Pugh, indikator yang digunakan oleh dokter untuk menilai fungsi hati pada pasien dengan sirosis, diklasifikasikan sebagai A, B dan C, di mana A adalah yang terbaik, B terbaik kedua dan C yang terburuk)
Jargon di atas mungkin agak sulit dipahami, jadi saya akan menerjemahkannya untuk Anda.
1. Viral load HBV <100 kopi/ml masih memerlukan pengobatan antivirus
Ini adalah indikator medis infektivitas hepatitis B, yaitu jumlah salinan DNA virus HBV per mililiter darah. Secara klinis, 100 salinan / mL adalah nilai referensi yang umum digunakan, di bawahnya penyakit ini sangat kurang menular. Namun demikian, meskipun demikian, dalam banyak uji klinis, pasien diharuskan menerima terapi antivirus bersamaan dengan terapi inhibitor pos pemeriksaan kekebalan tubuh untuk mencegah virus hepatitis “muncul kembali”.
2. Kombinasi terapi antivirus pertama – analog nukleosida
Ada 2 kelas utama obat yang biasa digunakan untuk mengobati hepatitis B – interferon dan analog nukleosida. Namun demikian, interferon juga merupakan obat imunologi dan mungkin memiliki efek samping yang berlebihan apabila digunakan dalam kombinasi dengan penghambat pos pemeriksaan kekebalan tubuh. Oleh karena itu, ketika mengobati dengan inhibitor pos pemeriksaan kekebalan, yang terbaik adalah memilih analog nukleosida.
Analog nukleosida yang umum digunakan adalah lamivudine, adefovir, entecavir, tipifovir dan tenofovir, dan terapi kombinasi mengurangi risiko ‘kekambuhan’ virus sekitar 17% (59% vs 42%) dibandingkan dengan penghambat pos pemeriksaan kekebalan saja.
3. Tidak termasuk orang dengan koinfeksi HBV dan HCV
Tingkat tumpang tindih antara infeksi HBV dan HCV di Tiongkok adalah sekitar 7%, yang tidak hanya meningkatkan risiko kanker hati tetapi juga mendorong perkembangannya.
Pengobatan juga lebih rumit, dan dokter perlu memilih rencana pengobatan berdasarkan viral load HBV dan HCV serta fungsi hati pasien. Selain itu, mereka berisiko lebih besar terinfeksi virus kembali daripada mereka yang memiliki infeksi HBV tunggal. Untuk semua alasan ini, mereka saat ini dikecualikan dari uji klinis penghambat pos pemeriksaan kekebalan tubuh.
4. Skor Child-Pugh A untuk fungsi hati sangat diharapkan
Penghambat pos pemeriksaan kekebalan tubuh bersifat hepatotoksik. Insiden reaksi merugikan terkait hati setelah terapi penghambat pos pemeriksaan kekebalan tubuh adalah sekitar 10%, dengan reaksi merugikan yang kurang serius (kurang dari 5%). Namun, jika hati berada dalam keadaan reaksi merugikan yang berkepanjangan, beberapa pasien dapat berkembang dengan cepat menjadi hepatitis fulminan dalam waktu singkat, atau bahkan dapat mengalami gagal hati yang fatal secara langsung tanpa peringatan dan dalam kondisi kritis. Oleh karena itu, reaksi merugikan terkait hati, adalah penyebab utama kedua kematian setelah pengobatan dengan inhibitor pos pemeriksaan kekebalan. Secara khusus, kejadian reaksi merugikan hati dengan nabulizumab yang dikombinasikan dengan rejimen ipilimumab lebih dari 28%. Oleh karena itu, bagi pasien dengan fungsi hati yang buruk, penggunaan inhibitor pos pemeriksaan kekebalan tubuh kemungkinan akan “menambah masalah” dan menyebabkan kerusakan hati yang parah.
Apakah penghambat pos pemeriksaan kekebalan tubuh efektif terhadap infeksi HBV perlu dieksplorasi
Anda mungkin bertanya, jika immune checkpoint inhibitor dapat meningkatkan fungsi kekebalan tubuh dan melawan sel tumor, dapatkah mereka menghancurkan HBV? Memang ada penelitian di bidang ini sekarang, yang telah menemukan bahwa antibodi monoklonal PD-1 menghambat infeksi HBV dan HCV pada model tikus. Namun demikian, masih diperlukan penelitian untuk membuktikan apakah mereka efektif pada manusia.