Penyebab kolitis ulseratif masih belum jelas, tetapi penelitian terbaru menyimpulkan bahwa timbulnya kolitis ulseratif terutama terkait dengan faktor-faktor berikut: 1. Faktor genetik Penelitian genetik telah menemukan bahwa timbulnya kolitis ulserativa memiliki fenomena agregasi keluarga dan ras yang signifikan. Tingkat prevalensi kerabat dekat (orang tua, saudara kandung, anak-anak) lebih tinggi daripada populasi lain; ada juga perbedaan yang signifikan dalam tingkat prevalensi di antara ras yang berbeda, misalnya, orang Yahudi dua hingga empat kali lebih mungkin daripada non-Yahudi di antara orang kulit putih, sementara non-kulit putih sekitar 50% lebih kecil kemungkinannya daripada kulit putih. Namun, masih belum jelas gen atau urutan gen mana yang terkait dengan perkembangan simpul ulseratif.
2. Faktor kekebalan tubuh Kelainan fungsi kekebalan tubuh juga diduga menjadi penyebab simpul ulseratif. Telah ditemukan bahwa, dibandingkan dengan individu yang sehat, pasien memiliki berbagai autoantibodi dalam serum mereka seperti: (terutama IgM), yang dapat memediasi sel sitotoksik yang bergantung pada antibodi dan membuat sel sitotoksik membunuh sel target (yaitu sel normal di dalam tubuh), selain itu, mereka sering mengandung faktor penghambat (atau faktor) yang menghambat migrasi makrofag. Kedua hal di atas terutama merupakan kelainan dalam imunitas humoral; selain itu, pasien juga menunjukkan respons yang berbeda dalam imunitas seluler daripada individu yang sehat. Hasil percobaan telah menunjukkan bahwa ko-kultur limfosit dari pasien dengan ulkus dengan sel epitel kolon dewasa atau janin normal mengakibatkan kerusakan epitel kolon, menunjukkan efek sitotoksik limfosit dari pasien. Selain itu, adanya kompleks imun yang disebabkan oleh berbagai faktor dalam sirkulasi darah kemungkinan menjadi faktor penyebab lesi ekstraintestinal.
3, faktor diet Selain faktor genetik dan faktor imun, faktor diet juga dianggap sebagai salah satu faktor risiko yang mungkin untuk terjadinya nodus ulseratif. Telah ditemukan bahwa asupan daging merah yang berlebihan, lemak tinggi dan gula tinggi (makanan seperti daging sapi, anggur putih, hamburger, minuman konsentrat, sosis, dll.) Terkait dengan terjadinya penyakit ini, yang mungkin merupakan salah satu alasan mengapa kejadian nodus ulseratif lebih tinggi di negara-negara barat daripada di Cina. Perubahan struktur diet, campuran diet yang tidak masuk akal, westernisasi budaya makanan, dan pola makan yang tidak teratur telah dikaitkan sebagai alasan utama meningkatnya insiden kolitis ulserativa di Tiongkok dalam beberapa tahun terakhir. Di sisi lain, suplementasi probiotik, ikan, dan serat makanan yang tepat dapat memiliki efek terapeutik pada penyakit ini. Oleh karena itu, pantangan mutlak dari makanan tidak dianjurkan, dan diet moderat serta kualitas terbatas dianjurkan. Selain itu, dianjurkan bahwa orang-orang tertentu dengan saluran usus yang sensitif dan rentan terhadap diare dan sakit perut harus diambil darahnya untuk pengujian intoleransi makanan, dan harus menghindari intoleransi makanan sebanyak mungkin. Karena perubahan patologis dan manifestasi klinis penyakit ini sangat mirip dengan disentri bakteri, ditambah dengan kasus-kasus awal tertentu, seperti Fakmer (Fickman’s) pada tahun 1973 dari enam kasus kolitis ulserativa dalam kultur sitomegalovirus, Cooper (Kupe) pada tahun 1977 dari pasien dilatasi kolon toksik diisolasi cytomegalovirus, dan penerapan antibiotik dalam beberapa kasus efektif, tampaknya menunjukkan bahwa infeksi bakteri dan virus berhubungan dengan penyakit ini, tetapi mikroorganisme tertentu belum dikonfirmasi terkait dengan kolitis ulserativa. Kultur tinja berulang dan biopsi mukosa kolon belum mengkonfirmasi infeksi bakteri atau virus. Sejauh ini, faktor infeksi masih harus diteliti lebih lanjut.
5, faktor psikologis Faktor psikologis memiliki dampak penting pada proses perkembangan kolitis ulserativa, tingkat keparahan lesi dan respon terhadap tindakan pengobatan. Situasi klinis sering terlihat pada pasien kolitis ulseratif disertai dengan kecemasan, ketegangan dan kinerja lainnya, dan sejumlah penelitian telah menunjukkan bahwa kekambuhan kolitis ulseratif terkait dengan ketegangan mental, penelitian terkait juga menunjukkan bahwa faktor psikologis dapat dirangsang dengan mengubah dinamika gastrointestinal, sensitivitas visceral dan memperburuk gejala gastrointestinal, Emosi negatif jangka panjang yang persisten akan membuat aktivitas dan gejala ulkus memburuk, di sisi lain kolitis ulserativa setelah timbulnya penggunaan Di sisi lain, penggunaan psikoterapi setelah timbulnya kolitis ulserativa sering dapat menerima efek tertentu juga dapat menjadi catatan tambahan bahwa faktor psikologis mungkin menjadi salah satu penyebab pemicunya. Namun, beberapa ahli percaya bahwa faktor mental lebih seperti konsekuensi dari penyakit daripada penyebabnya. Selain faktor-faktor yang disebutkan di atas, merokok dan operasi usus buntu juga dapat mempengaruhi perkembangan kolitis ulserativa. Menariknya, bertentangan dengan banyak efek negatif merokok pada tubuh, perokok memiliki faktor risiko lebih rendah untuk kolitis ulserativa, tetapi mekanismenya tidak jelas. 1985, Organisasi Kesehatan Dunia, berdasarkan temuan Badan Internasional untuk Penelitian Kanker, menyimpulkan bahwa merokok beradab yang tepat dapat mencegah dan meringankan empat penyakit, termasuk kolitis ulserativa. Selain itu, dalam analisis 1.560 makalah tentang kolitis ulseratif di Tiongkok dari tahun 1981 hingga 2000 yang termasuk dalam basis data WorldConsumption.com dan 270 kasus pasien kolitis ulseratif yang didiagnosis di Rumah Sakit Umum Distrik Militer Jinan selama periode yang sama, ditemukan bahwa merokok tidak berhubungan negatif dengan tingkat keparahan kolitis ulseratif. Namun, penelitian ini tidak menyangkal bahwa merokok tetap menjadi faktor penyebab risiko untuk banyak penyakit lainnya. Untuk alasan ini, pasien yang mengalami kesulitan berhenti merokok sekarang mulai menganjurkan perubahan pola dan kebiasaan merokok, misalnya, menganjurkan rehidrasi sebelum merokok, dan melepaskan bungkus rokok yang baru dibuka sebelum merokok untuk mengurangi penghirupan komponen berbahaya, untuk mencapai merokok yang lebih sehat.
Dalam beberapa tahun terakhir, juga telah dilaporkan dalam literatur bahwa kejadian nodus ulseratif berkurang secara signifikan setelah usus buntu, dan bahwa usus buntu pada usia muda merupakan faktor pelindung yang kuat terhadap perkembangan nodus ulseratif. Beberapa peneliti berpendapat bahwa hal ini mungkin disebabkan oleh penghapusan keadaan inflamasi dengan melakukan apendektomi pada usia muda sehingga mencegah kemungkinan berkembangnya ulkus. Namun, di Inggris, telah dilaporkan bahwa apendektomi tidak memiliki efek pencegahan pada perkembangan ulkus. Apakah apendektomi profilaksis harus dilakukan masih kontroversial.
Pandangan yang diterima secara umum adalah bahwa kolitis ulserativa adalah hasil dari interaksi berbagai faktor dan bahwa penyebab kolitis ulserativa dan patogenesisnya dianalisis dengan menekankan studi komprehensif dari berbagai faktor.