HFMD biasanya tidak disertai rasa gatal pada kaki. Pasien dengan HFMD biasanya datang dengan mulut atau tenggorokan yang sakit (pada anak-anak yang dapat mengutarakannya secara verbal) atau dengan penolakan untuk makan (pada anak-anak yang tidak dapat mengutarakannya secara verbal). Ruam pasien biasanya melibatkan tangan (dorsal, interphalangeal, dan telapak tangan), kaki (jari-jari kaki bagian punggung, tepi samping, telapak kaki, dan tumit), bokong, tungkai (paha bagian atas), dan lengan. Lesi kulit pada HFMD tidak bersifat pruritus dan biasanya tidak menimbulkan rasa sakit, meskipun rasa sakit dapat muncul pada kasus-kasus yang disebabkan oleh serotipe tertentu (misalnya virus Coxsackie A6). Lesi biasanya mereda dalam waktu 3-4 hari. Oleh karena itu, HFMD dapat menyebabkan rasa sakit pada lesi kulit tanpa menyebabkan kaki gatal. Jika gatal pada kulit terjadi, kombinasi infeksi bakteri atau reaksi alergi lainnya perlu dipertimbangkan. Untuk infeksi bakteri, anti-infeksi seperti krim mupirocin dapat digunakan, dan untuk alergi, obat anti-alergi seperti loratadine oral dapat digunakan. Penyakit tangan, kaki, dan mulut harus dibawa ke Departemen Penyakit Menular untuk mendapatkan pengobatan standar, disarankan agar obat khusus digunakan di bawah bimbingan dokter spesialis.