Sejak disetujui oleh FDA AS pada tahun 1981 untuk pengobatan hipertensi, Captopril telah mencapai hasil yang baik dalam pengobatan gagal jantung kongestif, remodelling ventrikel pasca infark miokard dan nefropati diabetik. Ini memiliki jangkauan aplikasi terluas di antara penghambat enzim pengubah angiotensin [1]. Dengan pesatnya perkembangan ilmu dasar terkait dan penelitian mendalam tentang efek farmakologis kaptopril, baru-baru ini telah ditemukan dalam sejumlah besar hewan dan percobaan klinis bahwa kaptopril memiliki efek penghambatan dan apoptosis-inducing [2-7].
1. Efek farmakologis dari kaptopril
Kaptopril adalah inhibitor enzim pengubah angiotensin yang mengandung gugus sulfhidril (SH), yang tidak hanya memiliki efek farmakologis lain dari penghambat enzim pengubah angiotensin: (1) memblokir produksi dan aksi angiotensin II (AngII); (2) melestarikan aktivitas bradikinin; (3) melindungi sel endotel vaskular dan efek anti aterosklerotik; (4) iskemia anti-miokard dan efek perlindungan miokard; (5) (5) meningkatkan sensitivitas insulin pada pasien diabetes; (6) mencegah remodeling patologis kardiovaskular, tetapi juga melalui gugus sulfhidril yang terkandung dalam pemulungan radikal bebas oksigen, menghambat reaksi peroksidasi lipid, berperan dalam menstabilkan membran mitokondria [8], selain itu kaptopril juga telah menghambat produksi makrofag mononuklear dari faktor nekrosis tumor, interleukin dan sitokin lain dari efek imunologi [9].
2. Apoptosis
2.1 Konsep apoptosis dan regulasi gennya
Apoptosis adalah proses mengakhiri kehidupan sel dalam kondisi fisiologis dan patologis tertentu dengan mengikuti programnya sendiri melalui inisiasi mekanisme internal, terutama aktivasi endonuklease DNA endogen. Sejak konsep apoptosis pertama kali diusulkan oleh Kerr [10] dan yang lainnya pada tahun 1972, apoptosis telah menjadi perhatian utama dalam ilmu kedokteran baru-baru ini,
Sejak konsep apoptosis pertama kali diperkenalkan oleh Kerr [10] pada tahun 1972, apoptosis telah menjadi topik hangat penelitian di bidang medis dalam beberapa tahun terakhir.
2.2 Jalur apoptosis
Reseptor kematian termasuk dalam superfamili reseptor faktor tumor (TNFR), yang mencakup Fas, TNFR1, DR3, DR4 dan DR5, dan mengandung domain kematian (DD) di bagian intraseluler, yang merekrut protein apoptosis hilir. Setelah terikat pada ligan trimer, Fas merekrut protein penghubung sitoplasma FADD melalui interaksi antara DD segmen intraseluler dan DD dari terminal karboksil FADD, yang mengandung DED dari terminal amino FADD, yang berinteraksi dengan DED dari prodomain Caspase-8 untuk merekrut Caspase-8 ke wilayah Fas. Enzim caspase-8 memiliki aktivitas hidrolitik protein yang lemah, tetapi dalam DISC caspase-8 diaktifkan sendiri oleh peningkatan oligomerisasi dan aktivitas hidrolitik.
Dalam DISC, Caspase-8 diaktifkan sendiri oleh peningkatan aktivitas hidrolitik oligomer. Caspase-8 yang teraktivasi dilepaskan ke dalam sitoplasma yang mengaktifkan Caspase-3, menyebabkan apoptosis; yang lainnya adalah jalur mitokondria [12]: jalur mitokondria [2]: berbagai sinyal pro-apoptosis seperti kerusakan DNA dan penghilangan faktor pertumbuhan menginduksi mitokondria untuk melepaskan sitokrom C. Dengan adanya ATP/dATP, sitokrom C berikatan dengan wilayah pengulangan WD40 dari Apaf-1, mendorong oligomerisasi Apaf-1 untuk membentuk kompleks multimerisasi Apaf-1-supraseluler pigmen C. Kompleks ini merekrut caspase-9 sitoplasma dalam rasio 1:1 melalui interaksi protein-protein antara CARD pada terminal amino Apaf-1 dan CARD dari prodomain caspase-9. Caspase-9 bertindak sebagai protease sistein inisiasi dan mengaktifkan caspase-3 hilir, yang mengarah ke apoptosis.
3. Kaptopril menghambat apoptosis
3.1 Kaptopril menghambat apoptosis yang diinduksi AngII
AngII memiliki efek penting pada apoptosis, tetapi mekanisme kerjanya kompleks dan sel yang berbeda menunjukkan efek yang berbeda: dapat menyebabkan apoptosis dan proliferasi[13] , yang terutama terkait dengan efek biologis AngII dan reseptor yang sesuai AT1 dan AT2 yang mengikat. Kombinasi AngII dan reseptornya AT1 dan AT2 meningkatkan ekspresi protein reseptor AT1 dan AT2 dan secara signifikan meningkatkan ekspresi gen pro-apoptosis, yang pada gilirannya mengaktifkan caspase-3 dan menyebabkan apoptosis. Namun, juga telah ditunjukkan bahwa reseptor AT1 dan reseptor AT2 berikatan dengan AngII dan memberikan efek yang berlawanan: yaitu reseptor AT1 berikatan dengan AngII untuk meningkatkan proliferasi sel; reseptor AT2 berikatan dengan AngII untuk menginduksi apoptosis [15]. Hal ini konsisten dengan hasil Liangxuguo [16] yang menerapkan kaptopril dan kloksasin untuk mengintervensi apoptosis yang diinduksi AngII pada sel endotel vaskular: kloksasin, antagonis reseptor AT1, memblokir pengikatan AngII ke AT1 tetapi tidak berpengaruh pada regulasi sel yang diinduksi AngII, sehingga menunjukkan bahwa reseptor AT1 tidak memiliki peran penting dalam sel yang diinduksi AngII. Sebaliknya, penggunaan kaptopril sebagian menghambat apoptosis yang diinduksi AngII pada sel endotel vaskular. Mekanisme yang mungkin terjadi adalah bahwa kaptopril mencegah konversi AngI menjadi AngII dengan menghambat aktivitas enzim pengubah angiotensin, sehingga tidak hanya mengurangi radikal oksigen dan mediator inflamasi yang dihasilkan oleh AngII, tetapi juga sebagian menghalangi efek apoptosis yang disebabkan oleh pengikatan AngII ke reseptornya yang sesuai. Ini tidak hanya mengurangi produksi radikal bebas oksigen dan mediator inflamasi oleh AngII, tetapi juga sebagian memblokir efek apoptosis dari pengikatan AngII ke reseptor yang sesuai. Ini juga mengurangi ekspresi gen pro-apoptosis dan meningkatkan ekspresi gen anti-apoptosis Bcl-2, memberikan efek anti-apoptosis pada tingkat molekuler [17]. Hal ini juga terkait dengan kemampuan kaptopril untuk mengurangi degradasi bradikinin dan meningkatkan sekresi NO [18].
3. 2 Kaptopril menghambat apoptosis yang diinduksi radikal oksigen
Radikal oksigen dapat menginduksi apoptosis melalui berbagai jalur seperti kerusakan langsung pada DNA, menyerang protein yang mengandung aktivitas enzimatik, mempengaruhi transkripsi gen nuklir dan memicu reaksi peroksidasi lipid. Hal ini telah didemonstrasikan dalam berbagai eksperimen. Juga telah ditunjukkan bahwa intervensi dengan antioksidan atau pemulung radikal oksigen dalam apoptosis yang diinduksi radikal oksigen dapat mencegah aktivasi P53. Juga telah ditunjukkan bahwa intervensi dengan antioksidan atau pemulung radikal oksigen dapat menghambat apoptosis dengan menghalangi aktivasi P53, menurunkan regulasi ekspresi BAX dan mengurangi aktivitas Caspase-3 [19]. Sebaliknya, kaptopril sendiri mengandung sulfhidril (SH), yang tidak hanya memiliki efek menghambat peroksidasi lipid mikrosomal dan produksi leukosit radikal bebas oksigen, tetapi juga merupakan pemulung radikal bebas oksigen yang kuat [20]. tambd [21] dkk. menemukan bahwa kaptopril memiliki efek penghambatan yang signifikan pada apoptosis yang disebabkan oleh produksi radikal bebas oksigen selama iskemia-reperfusi, yang konsisten dengan temuan sarjana Cina Hu Qingsong dkk. [22]. 22-23] dan penelitian lain menemukan bahwa kaptopril memiliki kemampuan untuk menghambat apoptosis yang diinduksi oleh radikal hidroksil pada sel endotel vaskular dan miokardium. Dapat dilihat bahwa kaptopril mencegah radikal oksigen mengoksidasi tiol pada pori PT dan menstimulasi pembukaan pori PT melalui aksi ganda penghambatan dan pemulungan radikal oksigen, sedangkan gugus sulfhidril (SH) yang terkandung dalam kaptopril dapat menjaga pori PT dalam keadaan tertutup [24], menstabilkan potensial membran mitokondria, mencegah pelepasan Cyt-C dan faktor penginduksi apoptosis (AIF) dari mitokondria, dan menghalangi mitokondria. jalur, sehingga menghambat apoptosis. Pada saat yang sama, kaptopril memiliki efek regulasi pada peningkatan laju pemompaan proton dan laju transfer elektron kompleks mitokondria II-III, yang membuat kopling proton lebih ketat, sehingga melindungi fungsi pernapasan mitokondria dan meningkatkan metabolisme energi sel [25] dan secara efektif mencegah kelebihan kalsium intraseluler yang disebabkan oleh radikal bebas oksigen.
3.3 Kaptopril menghambat apoptosis dengan mencegah degradasi bradikinin
Kaptopril telah terbukti meningkatkan produksi oksida nitrat (NO) dengan mengurangi degradasi bradikinin, yang pada gilirannya mengaktifkan fosfodiesterase C (PLC) dengan mengikat reseptor β2-nya, menghasilkan IP3 yang menyebabkan pelepasan Ca2 + intraseluler dan nitrat oksida sintase (NOS) dan meningkatkan regulasi ecNOS [26]. Efek NO pada sel ada dua, yaitu memediasi apoptosis melalui produksi radikal oksigen dan juga dapat memiliki efek anti-apoptosis melalui penghambatan aktivitas enzim caspase, tergantung pada jenis sel dan jumlah NO [27]. Namun, Fukuok [28] menemukan bahwa NO dapat memediasi apoptosis dengan mengatur ekspresi Fas dan Bax. Oleh karena itu, kami dapat menyarankan bahwa kaptopril mungkin memiliki efek anti-apoptosis gabungan dengan meningkatkan kadar NO dengan tepat dan membersihkan radikal oksigen yang dihasilkan oleh NO berlebih melalui gugus sulfhidrilnya (SH). Selain itu, jalur bradikinin-NO mengaktifkan protein kinase C, yang mengurangi tingkat metabolisme seluler, mengurangi permintaan ATP dan oksigen, meningkatkan metabolisme energi seluler dan mencegah apoptosis [29].
3,4 Lainnya
Studi terbaru menemukan bahwa kaptopril menghambat apoptosis yang dimediasi oleh reseptor Fas: UhalBD [4] dan yang lainnya menemukan bahwa kaptopril menghambat apoptosis dengan mengurangi ekspresi Fas dan ligan (Fasl) pada permukaan sel epitel alveolar. Selain itu Odakac Mizuochi T [30] et al. menunjukkan bahwa kaptopril menghambat apoptosis dengan mengganggu interaksi antara Fas dan Fasl pada permukaan sel T perifer dan dengan mengurangi aktivitas analog caspase-3 yang dihasilkan selama apoptosis. Hal ini membuka jalan baru untuk mempelajari penerapan kaptopril pada penyakit autoimun.
4. Kaptopril menginduksi apoptosis
Buemi M [5] dkk. menemukan bahwa captopril 0,23mg menyebabkan peningkatan jumlah sel apoptosis pada sel otot polos pembuluh darah dalam percobaan. Mekanisme yang tepat untuk ini tidak jelas, tetapi mungkin bahwa kaptopril mengurangi ekspresi mRNA reseptor AT1 untuk AngII di endotelium setelah infark miokard [31], sehingga menyebabkan penurunan efek proliferatif dan anti-apoptosis AngII terkonjugasi ke AT1 dan peningkatan efek apoptosis AngII yang terkonjugasi ke reseptor AT2 [32-33]. Selain itu, Ohwada T[34] menemukan bahwa pengobatan dengan inhibitor enzim pengubah angiotensin setelah strain vaskular pada tikus tidak hanya secara signifikan meningkatkan ekspresi ecNOS di neointima, tetapi juga meningkatkan ekspresi iNOS, menghasilkan produksi NO yang berlebihan, yang menginduksi apoptosis pada sel otot polos dengan mengatur ekspresi Fas dan Bax dan menurunkan ekspresi Bcl-2[28] . . Baru-baru ini, Glzzerman I[7] dan yang lainnya telah berhasil menerapkan ACEI dalam pengobatan eritrositosis pada pasien pasca transplantasi dan menjelaskan bahwa mekanisme kerjanya adalah bahwa ACEI menginduksi peningkatan ekspresi mRNA Fas dan protein jungsional FADD pada pasien pasca transplantasi dan meningkatkan ekspresi proteinnya, tetapi bukan ekspresi BCL-2, Bcl-xl, Bax, caspase-8 dan caspase-3. Ekspresi BCL-2, Bcl-xl, Bax, caspase-8 dan caspase-3 tidak terpengaruh, sehingga menginduksi apoptosis pada eritrosit progenitor melalui aktivasi jalur reseptor kematian. Dengan demikian, efek kaptopril yang mendorong apoptosis tidak diragukan lagi bermanfaat dalam pengobatan hiperplasia intimal dan restenosis setelah operasi arteri koroner, dan juga memberikan dasar teoritis baru untuk pengobatan nefropati IgA dan nefropati diabetik.
Masalah dan pandangan
Singkatnya, kaptopril memiliki efek ganda yaitu menghambat dan menginduksi apoptosis. Namun, pertanyaan yang dihadapi adalah mengapa kaptopril menghasilkan dua efek farmakologis yang berbeda. Kami berhipotesis bahwa hal ini tergantung terutama pada jenis sel, dosis kaptopril dan keadaan patologis organisme, tetapi mekanisme yang tepat perlu diselidiki lebih lanjut. Kesimpulannya, peran kaptopril dalam mengganggu apoptosis sudah mapan: kaptopril menghambat atau mempromosikan apoptosis dengan menghalangi interaksi antara AngII dan reseptornya, mengurangi produksi radikal bebas oksigen, mengatur sintesis NO dan mengganggu interaksi antara Fas dan Fasl untuk mengaktifkan atau memblokir program apoptosis. Kami memiliki alasan untuk percaya bahwa studi mendalam tentang efek anti-apoptosis kaptopril tidak diragukan lagi akan mengarah pada terobosan dalam penyelidikan gagal jantung kongestif, iskemia/cedera reperfusi, aterosklerosis arteri koroner, dan restenosis pasca-bedah, dan akan memfasilitasi pengembangan diagnosis dan pengobatan penyakit kardiovaskular.