Antidepresan memiliki efek analgesik di samping efek antidepresan dan digunakan untuk mengobati berbagai sindrom nyeri kronis. Obat-obatan tersebut termasuk antidepresan trisiklik dan penghambat monoamine oksidase. Mekanisme analgesik antidepresan trisiklik adalah memblokir pengambilan kembali norepinefrin dan 5-HT, yang dapat bekerja di tingkat pusat dan kremaster, yang memengaruhi jalur pengatur rasa sakit yang dimediasi oleh endorfin untuk menghasilkan analgesia. Obat-obatan ini sepenuhnya diserap secara oral dan sebagian besar dimetabolisme oleh hati, dengan efek first-pass, dan konsentrasi darah mencapai puncaknya 2-8 jam setelah pemberian. Inhibitor monoamine oksidase menghambat enzim monoamine oksidase di sistem saraf pusat, ujung saraf adrenergik, hati dan usus, memblokir deaminasi oksidatif neurotransmiter monoamine di sinaps, yang mengakibatkan peningkatan kadar norepinefrin dan 5-HT dalam plasma ujung saraf. Perlu dicatat bahwa antidepresan tidak lebih disukai dalam pengobatan nyeri, dan pilihannya harus didasarkan pada kombinasi kebutuhan pasien dan efek samping obat.