Imunoterapi tumor memiliki sejarah panjang, sejak akhir abad kesembilan belas. Setelah periode diam sekitar setengah abad, imunoterapi untuk tumor telah berkembang pesat sejak tahun 1960-an, dengan berbagai antibodi monoklonal spesifik tumor dan modulator sistem kekebalan tubuh, semuanya mencapai hasil yang baik dalam pengobatan tumor.
Jenis Imunoterapi Tumor
Dalam keadaan penyakit, fungsi kekebalan tubuh normal tubuh ‘disuap’ oleh sel-sel tumor, sehingga memungkinkan mereka untuk lolos dari pengawasan kekebalan tubuh. Imunoterapi tumor adalah metode pengobatan yang mengandalkan fungsi kekebalan tubuh sendiri untuk membunuh sel kanker dengan mengaktifkan kembali dan mempertahankan kemampuan sistem kekebalan tubuh untuk mengenali dan membunuh sel tumor dan memulihkan respons kekebalan anti-tumor normal tubuh.
Tidak seperti pembedahan klasik tradisional, kemoterapi, radioterapi dan terapi yang ditargetkan, imunoterapi tidak menargetkan sel dan jaringan tumor, tetapi sistem kekebalan tubuh sendiri.
Terapi seluler
Hal ini terutama dilakukan melalui penggunaan stimulasi sitokin untuk mengaktifkan sel T dan mengembalikan fungsinya untuk membunuh sel tumor, seperti limfosit yang menginfiltrasi tumor, sel CIK, sel CTL, atau melalui terapi CAR-T, di mana sel T direkayasa secara genetik untuk meningkatkan spesifisitasnya dalam mengenali reseptor tumor untuk mengobati tumor.
Vaksin tumor
Vaksin Sipuleucel-T, vaksin tumor pertama, telah disetujui untuk dipasarkan oleh FDA pada tanggal 29 April 2010 untuk pengobatan kanker prostat.
Agonis sistem kekebalan tubuh
Sistem kekebalan tubuh ditingkatkan dengan memberikan tubuh sejumlah sitokin IL-2 atau BCG adjuvan kekebalan tubuh.
Penghambat pos pemeriksaan kekebalan tubuh
Biasanya, sistem kekebalan tubuh dapat mengenali dan membunuh sel tumor, tetapi sel tumor dapat menghindari pengawasan oleh sistem kekebalan tubuh dengan mengurangi imunogenisitas antigen mereka sendiri atau dengan menginduksi imunosupresi.
PD-1 dan CTLA-4, yang saat ini merupakan obat yang paling banyak dipelajari, adalah contoh khas dari penghambat pos pemeriksaan kekebalan tubuh.
PD-1: Protein kematian terprogram-1, yang diekspresikan dalam jumlah besar pada permukaan sel tumor, berikatan dengan reseptor permukaan sel T PD-1 dan menghambat aktivasi dan proliferasi sel T, sehingga memungkinkan sel tumor menghindari pembunuhan sel T. Antibodi monoklonal terhadap PD-1 dapat menurunkan aktivasi sel T dan membunuh tumor. FDA AS telah menyetujui pemasaran pembrolizumab, nabumab, atezumab, dulvalumab dan avelumab untuk pengobatan melanoma ganas stadium lanjut, kanker paru-paru bukan sel kecil dan kanker uroepitelial stadium lanjut.
CTLA-4: Antigen limfosit T sitotoksik. Ini bertindak terutama dalam fase inisiasi respons imun, ketika sel penyaji antigen berikatan dengan sel T, CTLA-4 bergerak ke permukaan sel T dan berikatan dengan molekul stimulasi CD80 dan CD86, sehingga menghambat aktivasi dan proliferasi sel T. FDA telah menyetujui obat-obatan seperti Ipilimumab dan Trametumab untuk pengobatan melanoma ganas stadium lanjut dan mesothelioma ganas.
Aplikasi klinis imunoterapi untuk kanker hati
Pemblokir yang menargetkan pos pemeriksaan kekebalan tubuh seperti PD-1/PD-L1 dan CTLA-4 telah dipelajari secara klinis pada karsinoma hepatoseluler.
Nabumab
Pada tanggal 23 September 2017, imunoterapi akhirnya menjadi kejutan bagi pasien kanker hati dan dokter ketika PD-1 inhibitor nabumab disetujui oleh FDA AS untuk digunakan dalam karsinoma hepatoseluler yang sebelumnya diobati dengan sorafenib, menjadikannya obat imunoterapi pertama yang menerima persetujuan FDA untuk pengobatan kanker hati.
Persetujuan ini didasarkan pada studi klinis Fase I/II CheckMate-040 nabumab pada karsinoma hepatoseluler stadium lanjut atau metastatik, yang menunjukkan bahwa pasien yang diobati dengan nabumab memiliki tingkat respons tumor dan durasi respons yang lebih baik. Lebih dari 50% pasien dengan karsinoma hepatoseluler dalam kelompok pengobatan bertahan hidup lebih dari 15 bulan, dengan tingkat pengendalian penyakit 65% dan tingkat remisi objektif sebesar 20%.
Dalam menganalisis populasi manfaat untuk nabumab, ditemukan bahwa stratifikasi berdasarkan ekspresi PD-L1 tidak memiliki dampak yang signifikan pada tingkat remisi obyektif, dan mengingat tingkat kemanjuran keseluruhan yang masih rendah, penting untuk mengidentifikasi populasi manfaat yang sebenarnya. dMMR / MSI-H, beban mutasi tumor (TMB) dan prediktor kemanjuran lainnya masih perlu dieksplorasi, dan oleh karena itu kemanjuran obat imunosupresif untuk karsinoma hepatoseluler perlu diselidiki. Nilai prediktor efikasi seperti dMMR/MSI-H dan tumor mutation burden (TMB) masih harus dieksplorasi dan oleh karena itu biomarker prediktif efikasi untuk obat imunosupresif karsinoma hepatoseluler belum jelas dan sedang menunggu jawaban dari studi klinis fase III.
Pembrolizumab
Pada tanggal 23 Mei 2017, FDA AS menyetujui pembrolizumab antibodi PD-1 untuk pengobatan 15 tumor padat dengan perbaikan ketidakcocokan yang rusak (dMMR) / ketidakstabilan mikrosatelit tinggi (MSI-H). Ini berarti bahwa pasien dengan mutasi spesifik ini pada tumor padat dapat memperoleh manfaat dari penggunaan pairomumab, terlepas dari klasifikasi kankernya. Ini merupakan tonggak sejarah karena membedakan terapi anti-tumor bukan berdasarkan asal tumor, tetapi berdasarkan biomarker.
Namun demikian, tingkat kejadian dMMR/MSI-H bervariasi di antara jenis tumor, dengan angka yang relatif tinggi sekitar 13%-22% pada jenis kanker kolorektal, endometrium, dan gaster, dan sekitar 16% pada karsinoma hepatoseluler.
Tumor-tumor ini, jika berkembang ke stadium lanjut, biasanya tidak sensitif terhadap kemoterapi dan memiliki prognosis yang buruk akibat tingginya jumlah mutasi DNA yang rentan terhadap resistensi obat. Namun, dengan munculnya inhibitor PD-1/PD-L1, tumor ini telah merespons imunoterapi dengan sangat baik, jauh mengungguli sebagian besar jenis tumor.
Tumor mutational buren (TMB) juga merupakan salah satu biomarker yang lebih populer, karena kanker hati memiliki beban mutasi tumor rata-rata yang lebih tinggi dibandingkan dengan tumor padat lainnya, dan oleh karena itu TMB juga dapat digunakan sebagai biomarker untuk imunoterapi presisi pada kanker hati.
Prospek imunoterapi pada kanker hati
Persetujuan nabumab mengantarkan era baru imunoterapi untuk karsinoma hepatoseluler. Selain itu, status tinjauan prioritas telah diberikan oleh FDA AS untuk pembrolumab pada karsinoma hepatoseluler, dengan persetujuan yang diharapkan pada 9 November 2018.
Ini adalah uji klinis Fase II multi-pusat yang tidak acak, label terbuka, dan multi-pusat (KEYNOTE-224). Dalam uji klinis ini, 104 pasien karsinoma hepatoselular yang telah diobati dengan sorafenib diobati dengan pembrolumab.
Hasilnya menunjukkan tingkat remisi objektif sebesar 17%, remisi lengkap pada 1%, remisi parsial pada 16% dan penyakit stabil pada 44% pasien dalam kelompok pembrolizumab. Setelah uji klinis KEYNOTE-224, uji klinis KEYNOTE-240 dan KEYNOTE-394 fase III akan mengeksplorasi kemanjuran pembrolizumab sebagai terapi lini kedua saja untuk karsinoma hepatoseluler stadium lanjut.
Singkatnya, karena rendahnya kemanjuran imunoterapi, terapi kombinasi dapat menjadi arah masa depan di bidang pengobatan kanker hati, seperti antibodi monoklonal PD-1/PD-L1 yang dikombinasikan dengan kemoterapi, antibodi monoklonal PD-1/PD-L1 yang dikombinasikan dengan obat yang ditargetkan, dan kombinasi antara obat imunoterapi yang berbeda, di mana PD-1/PD-L1 yang dikombinasikan dengan CTLA-4 telah diterapkan dalam pengobatan melanoma ganas, dll. dan telah mencapai beberapa kemanjuran. Kami menantikan harapan baru bagi pasien kanker hati dengan terapi kombinasi!