Epilepsi adalah salah satu gangguan neurologis yang paling umum dan ditandai dengan sifatnya yang berulang, tidak dapat diprediksi, dan sifat pengobatan obat jangka panjang, yang sangat memengaruhi kesehatan fisik dan mental penderita epilepsi. Menurut data epidemiologi, ada sekitar 50 juta orang dengan epilepsi di seluruh dunia, dan hampir 9 juta di Cina, sebagian besar di antaranya adalah wanita usia subur dengan epilepsi. Karena karakteristik fisiologis khusus wanita dan berbagai efek epilepsi dan obat anti-epilepsi (AED) pada kehamilan, persalinan, teratogenisitas janin, dan perkembangan mental, pengobatan wanita dengan epilepsi telah menjadi fokus perhatian para dokter. Saat ini, beberapa survei di Eropa dan Amerika Utara menunjukkan bahwa para dokter masih belum terbiasa dengan manajemen pasien wanita dengan epilepsi dan bahwa sejumlah besar pasien wanita tidak menerima perawatan dan pengobatan yang layak mereka dapatkan. Dalam hal ini, penulis berfokus pada keterkaitan antara kesuburan, kehamilan, persalinan, dan perkembangan janin, yang menjadi perhatian khusus bagi wanita usia subur, dengan tujuan memberikan saran informatif tentang pengobatan wanita penderita epilepsi pada masa subur mereka.
Tingkat kesuburan yang rendah di antara wanita dengan epilepsi hanya 60% hingga 80% dari wanita non-epilepsi, dan sekitar 1/3 dari saudara kandung non-epilepsi mereka.
Pertama, wanita dengan epilepsi enggan untuk hamil karena faktor psikososial, seperti ketakutan akan epilepsi turunan dan kelainan janin. 2003, sebuah survei di Inggris yang melibatkan 2.000 wanita dengan epilepsi usia subur menunjukkan bahwa sekitar sepertiga pasien enggan untuk memiliki anak karena epilepsi.
Kedua, epilepsi itu sendiri berdampak pada sistem endokrin reproduksi dan dapat menyebabkan berkurangnya kesuburan pada penderita epilepsi. Kejang atau pelepasan epileptiformis memiliki efek langsung pada hipotalamus, hipofisis dan ovarium, yang sering menyebabkan siklus haid anovulatori atau gangguan haid. Gangguan endokrin reproduksi yang paling umum pada wanita dengan epilepsi adalah sindrom ovarium polikistik (PCOD), dengan prevalensi 5-6% pada populasi umum dan hingga 10-20% pada populasi epilepsi.
Ketiga, beberapa AED mungkin berdampak pada kesuburan wanita dengan epilepsi. Isojarvi dkk. melaporkan bahwa dari 238 wanita dengan epilepsi yang diobati dengan AED di Finlandia Nordik, sekitar 20% tidak mengalami menstruasi, hipomenorea, atau gangguan siklus menstruasi; 12% diobati dengan natrium valproat dan 43% di antaranya ditemukan memiliki ovarium polikistik; dari mereka yang diobati dengan natrium valproat sebelum usia 20 tahun, 80% memiliki ovarium polikistik. Di antara wanita yang diobati dengan valproate sebelum usia 20 tahun, 80% memiliki ovarium polikistik atau hiperandrogenemia. Masih belum jelas apakah ovarium polikistik dan PCOD adalah akibat kejang atau AED.
Kadar darah harus dipantau selama kehamilan dan persalinan. 1/3 hingga 1/4 wanita dengan epilepsi mengalami peningkatan frekuensi kejang selama kehamilan, yang tidak terkait dengan jenis kejang, durasi epilepsi atau pengalaman kehamilan sebelumnya, tetapi mungkin terkait dengan peningkatan konsentrasi estrogen plasma selama kehamilan, retensi air dan natrium, kecemasan atau stres, dan kurang tidur. Selain itu, kepatuhan yang buruk terhadap pengobatan, dinamika lambung yang berubah selama kehamilan yang mengakibatkan mual dan muntah terus menerus, perubahan volume distribusi AED, pengikatan protein yang berubah dan metabolisme hati yang meningkat dapat mengakibatkan penurunan bioavailabilitas AED dan peningkatan frekuensi kejang. Oleh karena itu, pengujian kadar AED dalam darah yang tepat waktu selama kehamilan dan periode perinatal sangat penting untuk memandu pengobatan dan mengoptimalkan dosis AED.
Kejang tonik-klonik umum selama kehamilan sering menempatkan ibu dan janin pada risiko hipoksia, asidosis dan trauma. Meskipun jarang terjadi selama kehamilan, namun bila terjadi, hal ini dapat mengakibatkan kematian ibu dan janin yang tinggi. Kejang umum selama persalinan memiliki dampak serius pada denyut jantung janin dan dapat mengakibatkan hipoksia dan skor Apgar yang rendah pada bayi baru lahir. Tidak ada bukti bahwa kejang parsial sederhana, kejang parsial kompleks, dan kejang aphasic memiliki efek yang signifikan pada janin.
Sebuah survei baru-baru ini terhadap hampir 2000 kehamilan dan persalinan pada wanita dengan epilepsi oleh European Registry of Antiepileptic Drugs and Pregnancy menemukan bahwa 58% pasien bebas kejang selama kehamilan, 17% mengalami peningkatan frekuensi kejang, 16% mengalami penurunan kejang, dan 3,5% mengalami kejang selama persalinan. Meskipun tidak ada bukti kuat bahwa wanita dengan epilepsi berada pada peningkatan risiko komplikasi kebidanan yang signifikan seperti operasi caesar, perdarahan akhir kehamilan, kontraksi prematur, persalinan prematur, eklampsia dan hipertensi gestasional, telah ditetapkan bahwa merokok selama kehamilan secara signifikan meningkatkan risiko persalinan prematur pada wanita dengan epilepsi.
Empat hingga sembilan persen janin dan bayi baru lahir memiliki cacat bawaan seperti penyakit jantung bawaan (cacat septum atrium atau septum ventrikel), bibir sumbing, celah langit-langit, cacat tabung saraf (NTD), dan malformasi genitourinari. Hal ini juga terkait dengan pengobatan dengan natrium valproat dan karbamazepin. Anomali kongenital terjadi sebagian karena metabolit antara AED mengikat asam nukleat embrio dan mengganggu perkembangan embrio normal, dan sebagian lagi karena AED mengganggu metabolisme folat. 6-20% janin dan bayi baru lahir menunjukkan kelainan mikroskopis kongenital pada mata, telinga, mulut, hidung dan jari-jari tangan, seperti mata yang berjarak lebar, mulut kecil, hidung kecil, hidung datar, garis rambut rendah dan kuku yang kurang berkembang.
Ada lebih dari 20 obat anti-epilepsi modern, termasuk obat generasi pertama seperti natrium fenobarbital, natrium fenitoin, karbamazepin dan natrium valproate, dan obat generasi kedua seperti topiramate, lamotrigin, oxcarbazepine dan levetiracetam, dll. Malformasi janin yang disebabkan oleh AED telah menjadi perhatian utama bagi dokter dan pasien. Epilepsi dan Registri Kehamilan diluncurkan pada tahun 1990-an di Eropa, Amerika Serikat, dan negara-negara maju lainnya untuk melakukan studi statistik tentang malformasi kongenital pada keturunan yang disebabkan oleh obat antiepilepsi tunggal dan kombinasi.
Pada tahun 2011, sebuah studi terhadap hampir 7.000 kasus di North American Registry of Antiepileptic Drugs and Pregnancy menunjukkan bahwa kejadian sindrom antikonvulsan pada kelompok monoterapi natrium valproate adalah 9,3%, tingkat teratogenisitas fenobarbital adalah 5,5%, topiramate adalah 4,2%, carbamazepine adalah 3,0%, fenitoin natrium adalah 2,9%, levetiracetam adalah 2,4%, dan lamotrigin adalah 2,0%. Tingkat teratogenisitas adalah 2,0 persen.
Yang terbesar di antaranya adalah European Registry of Antiepileptic Drugs and Pregnancy, yang didirikan pada tahun 1999, yang sekarang mencakup 700 pasien dari 42 negara. Dari tahun 1999 hingga 2010, 14.461 kasus dimasukkan dalam registri dan ditemukan bahwa kejadian sindrom antikonvulsan pada kelompok monoterapi karbamazepin adalah 5,6%, dan tingkat teratogenik valproat, lamotrigin, dan fenobarbital masing-masing adalah 9,7%, 2,9%, dan 7,4%. AED juga ditemukan sebagai penyebab paling umum malformasi jantung, dan beberapa AED memiliki efek teratogenik yang bergantung pada dosis; risiko malformasi kongenital empat kali lebih tinggi pada janin dengan riwayat malformasi pada orang tua.
Menimbang pro dan kontra menyusui, menyusui dapat memperkuat daya tahan tubuh bayi yang baru lahir dan mencegah penyakit pada saluran pencernaan dan pernapasan serta organ tubuh lainnya. Konsentrasi ASI dari AED berbanding terbalik dengan tingkat pengikatan protein plasma pada ibu, dan rasio konsentrasi ASI terhadap konsentrasi plasma ibu (M/S) saat ini untuk AED adalah 5-10% untuk valproate, 36-40% untuk carbamazepine, 6%-20% untuk phenytoin, 40% untuk phenobarbital dan 71% untuk paroxetine. 40%, paroxetine 71% dan ethosuximide 90%. AED generasi baru memiliki M/S yang lebih tinggi, dengan oxcarbazepine pada 50-64%, lamotrigine pada 60%, topiramate pada 66-110% dan levetiracetam pada 100-300%.
Meskipun konsentrasi ASI mungkin lebih rendah pada beberapa AED, namun berkurangnya pengikatan protein serum dan metabolisme hati yang melambat pada neonatus mempertahankan kadar obat serum dalam kisaran konsentrasi terapeutik. Ketika menyusui pasien wanita dengan epilepsi yang diobati dengan fenobarbital dan paroxetine, bayi yang baru lahir sering menunjukkan sedasi dan kesulitan makan, dan menyusui harus dihentikan, tetapi bayi yang baru lahir harus dipantau untuk tanda-tanda penarikan. Kelainan hematologi dan fungsi hati pada bayi yang disusui lebih jarang dilaporkan.
Secara keseluruhan, menyusui bukanlah kontraindikasi mutlak bagi bayi baru lahir dari wanita dengan epilepsi. Ketika memutuskan apakah akan menyusui bayi baru lahir, sejumlah faktor harus dipertimbangkan, seperti keinginan untuk menyusui, jenis, jumlah dan dosis AED serta kondisi bayi baru lahir, dengan menimbang pro dan kontra menyusui secara komprehensif.
Terlepas dari efek buruk kejang pada wanita, pengobatan yang tepat waktu, tepat dan benar dapat menyebabkan lebih dari 90% wanita memiliki kehamilan normal dan keturunan yang sehat.
Penggunaan obat selama kehamilan Wanita dengan epilepsi dapat dipertimbangkan untuk penghentian obat secara bertahap sebelum konsepsi jika kejang telah berhenti selama 2-5 tahun, EEG normal, dan tidak ada tanda-tanda neurologis dari satu jenis kejang di masa lalu, jika tidak, pengobatan harus dilanjutkan. Prinsip pengobatan: pilih obat yang paling efektif sesuai dengan jenis kejang, sebaiknya obat tunggal dengan dosis efektif terendah, dan minum dalam jumlah kecil beberapa kali sehari; uji konsentrasi obat dalam plasma setiap 3 bulan, sebaiknya konsentrasi bebas, dan sesuaikan dosisnya jika perlu. Jika pasien mengalami reaksi kehamilan, seperti mual dan muntah, intervensi segera diperlukan untuk memastikan asupan kalori dan penyerapan AED.
Mengenai pilihan AED selama kehamilan, American Academy of Neurology serta Epilepsi Society merekomendasikan hal berikut ini.
Cobalah untuk menghindari penggunaan natrium valproat dan beberapa kombinasi obat antiepilepsi pada trimester pertama untuk mengurangi risiko sindrom antikonvulsan.
Hindari, sejauh mungkin, penggunaan natrium valproat dan beberapa kombinasi obat antiepilepsi selama kehamilan untuk mencegah dekompensasi kognitif janin.
Hindari pengobatan dengan fenobarbital dan natrium fenitoin selama kehamilan untuk mencegah hipokognisi janin.
Suplementasi asam folat Penelitian pada hewan menemukan bahwa penurunan kadar folat serum dan sel darah merah berhubungan dengan aborsi spontan dan malformasi janin. Misalnya, fenitoin natrium, karbamazepin dan fenobarbital dapat mengurangi penyerapan asam folat dan natrium valproat, meskipun tidak menghasilkan defisiensi asam folat, dapat mengganggu konversi asam folat menjadi asam folinat metabolit aktif. Suplementasi asam folat diperlukan sebelum dan di awal kehamilan karena organ-organ dan sistem utama janin sebagian besar terbentuk pada trimester pertama dan foramen neural posterior dan palatum keras masing-masing menutup pada usia kehamilan 27 d dan 47 d. Dosis optimal AED tidak diketahui dan American Epilepsy Society saat ini merekomendasikan bahwa semua wanita usia subur dengan epilepsi harus mengonsumsi asam folat dengan dosis setidaknya 0,4 mg / hari sebelum merencanakan kehamilan untuk mencegah cacat tabung saraf; untuk wanita dengan riwayat keluarga cacat tabung saraf, dosis yang dianjurkan adalah 5 mg / hari. Tidak ada penelitian tentang apakah pemberian asam folat dosis tinggi mempengaruhi kejang.
Selain itu, pilihan AED untuk wanita dengan epilepsi usia subur juga harus mempertimbangkan apakah penggunaan AED jangka panjang memengaruhi penampilan kosmetik pasien, seperti hiperplasia gingiva, jerawat wajah, peningkatan rambut wajah dan lengan, rambut rontok, dan penambahan berat badan, yang sering kali memengaruhi kepatuhan terhadap pengobatan.
Kesimpulan Penelitian tentang wanita dan epilepsi di Cina tertinggal jauh di belakang yang ada di Eropa dan Amerika Serikat, terutama karena epilepsi nasional dan registrasi kehamilan belum ditetapkan dan ada kekurangan data dari studi domestik tentang AED dan risiko sindrom antikonvulsan janin. Oleh karena itu, pembentukan registrasi AED dan kehamilan di Cina dan studi prospektif skala besar tentang risiko malformasi kongenital janin yang terkait dengan kejang epilepsi dan AED memiliki kepentingan strategis: di satu sisi, mereka dapat memberikan panduan untuk pengobatan wanita dengan epilepsi di tahun-tahun reproduksi mereka di Cina, dan di sisi lain, mereka dapat memberikan saran konstruktif untuk perbaikan kebijakan eugenik di Cina.