Pada tahun 2014, American Society of Clinical Oncology (ASCO) memperbarui pedomannya untuk terapi endokrin ajuvan pada kanker payudara HR (+). Gallen membahas secara lebih mendalam keputusan pengobatan untuk kanker payudara stadium awal, dan semakin banyak perhatian difokuskan pada “dari pengobatan individual ke pengobatan presisi”. Namun demikian, hasil penelitian yang dirancang pada waktu yang berbeda berbeda dan bahkan kontradiktif, membuat pengambilan keputusan klinis menjadi sulit.
I. Terapi endokrin ajuvan untuk kanker payudara HR(+) pra-menopause
(a) Pengobatan standar untuk pasien HR(+) pra-menopause, berisiko rendah: terapi tamoksifen (TAM) selama 5 tahun
Sejak diperkenalkannya TAM dalam pengobatan endokrin kanker payudara HR (+), beberapa studi klinis telah difokuskan pada durasi dan kemanjurannya, dan hasilnya telah menetapkan 5 tahun TAM sebagai terapi ajuvan standar [3]. Analisis subkelompok dalam studi SOFT menunjukkan tingkat bebas kekambuhan lebih dari 95% pada pasien berisiko rendah dan bebas kemoterapi setelah 5 tahun TAM saja[5]. Hal ini menunjukkan bahwa terapi endokrin ajuvan dengan TAM saja memiliki efikasi yang baik pada beberapa pasien berisiko rendah yang naif kemoterapi.
[Pasien mana yang bisa mendapatkan manfaat dari terapi TAM yang diperpanjang?
Pada tahun 2013, hasil dari dua studi terkontrol acak besar tentang perlunya memperpanjang pengobatan hingga 10 tahun, ATLAS dan aTTom, dipublikasikan. 6.846 pasien dengan kanker payudara HR (+) dimasukkan dalam studi ATLAS dan pengobatan TAM selama 10 tahun lebih lanjut mengurangi kekambuhan kanker payudara dan kematian dibandingkan dengan pengobatan TAM selama 5 tahun. Studi ATLAS dan aTTom bersama-sama menunjukkan penurunan tingkat kekambuhan kanker payudara dengan TAM 10 tahun dibandingkan dengan TAM 5 tahun, dengan manfaat yang terjadi terutama setelah 7 tahun pengobatan.
Namun, studi NSABP B-14 sebelumnya menunjukkan sebaliknya: pada pasien dengan kanker payudara positif reseptor estrogen, kelenjar getah bening negatif, kelompok yang menerima 5 tahun TAM setelah operasi (570 pasien) tidak menunjukkan keuntungan kelangsungan hidup dibandingkan kelompok pengobatan TAM 10 tahun (583 pasien). Oleh karena itu, pertanyaan tentang pasien mana yang akan mendapat manfaat dari pengobatan TAM yang diperpanjang telah dieksplorasi lebih lanjut, dan telah disarankan bahwa usia pasien (<40 tahun) dan status kelenjar getah bening dapat digunakan sebagai dasar untuk menilai apakah akan memperpanjang pengobatan [8]. Namun, secara keseluruhan, sistem penilaian yang ada berdasarkan penanda imunohistokimia, multi-genotipe hanya terbukti berguna untuk menyaring pasien yang mungkin mendapat manfaat dari terapi endokrin ajuvan, kemoterapi, dan menilai risiko kekambuhan. Tidak ada sistem penilaian yang dapat diandalkan untuk menyaring pasien yang mungkin mendapat manfaat dari terapi endokrin yang diperpanjang. Kami menyarankan bahwa untuk pasien dengan faktor risiko kekambuhan pasca operasi (usia <40 tahun, kelenjar getah bening positif, sitologi grade 3) yang memerlukan kemoterapi dan yang tidak menopause setelah 5 tahun pengobatan TAM, perpanjangan pengobatan TAM hingga 10 tahun dapat dipertimbangkan. [Pertanyaan hangat 2] Bagaimana memilih obat endokrin untuk pasien yang tidak dapat dinilai menopause setelah 5 tahun pengobatan TAM? Pasien yang non-menopause (pra-menopause atau perimenopause) pada saat diagnosis harus mempertimbangkan untuk memperpanjang terapi endokrin setelah menyelesaikan 5 tahun awal pengobatan TAM. Pada titik ini, status menstruasi pasien harus ditentukan dan jika pasien masih pra-menopause, terapi TAM harus diperpanjang hingga 10 tahun; jika pasca-menopause, terapi aromatase inhibitor (AI) selama 5 tahun dapat menjadi pilihan, dengan mempertimbangkan hasil penelitian saat ini. Namun, kriteria saat ini untuk menentukan menopause didasarkan pada konsensus ahli yang relevan [9]. Selain itu, hasil beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa TAM dapat menyebabkan amenore farmakologis dan secara signifikan mempengaruhi kadar hormon seks pasien kanker payudara perimenopause, sehingga sulit untuk menentukan status menopause pasien dalam praktik klinis [10]. Oleh karena itu, menggabungkan pengalaman praktik klinis, karakteristik farmakokinetik TAM dan aturan fisiologis sumbu hipotalamus-hipofisis-ovarium, direkomendasikan bahwa TAM dihentikan selama 3-6 bulan setelah 5 tahun pengobatan TAM dan dilanjutkan jika tidak menopause; untuk pasien yang menstruasinya tidak berlanjut setelah penghentian, terutama mereka yang berusia >45 tahun, kadar hormon seks pada saat penghentian, 3 bulan dan / atau 6 bulan penghentian, dikombinasikan dengan pencitraan ultrasound, dll. Buat penilaian yang komprehensif dan mulailah pengobatan AI jika dipastikan dalam status menopause.
(b) Pasien kanker payudara muda, pra-menopause HR (+) dapat dipertimbangkan untuk terapi kombinasi penekanan fungsi ovarium (OFS), dan TAM atau AI dapat ditambahkan tergantung pada faktor risiko. Namun, tidak ada satupun dari mereka yang menyertakan kelompok pengobatan standar TAM pasca-kemoterapi sebagai kontrol, sehingga tidak ada kesimpulan definitif yang telah dicapai. Baru pada tahun 2014 hasil penelitian SOFT dipublikasikan: tingkat kelangsungan hidup bebas penyakit 5 tahun meningkat dari 84,7% menjadi 86,6% (p=0,1) untuk semua pasien yang diobati dengan TAM setelah kemoterapi dibandingkan dengan kelompok OFS+TAM. Hasil ini mengarah pada pembahasan beberapa pertanyaan sebagai berikut.
[Pertanyaan hangat 3] Pasien mana yang memerlukan kombinasi pengobatan OFS?
Dalam studi SOFT, manfaat pengobatan OFS pada subkelompok usia <35 tahun sangat jelas: tingkat bebas kekambuhan kanker payudara 5 tahun adalah 78,9% pada kelompok OFS+TAM dan 67,7% pada kelompok TAM, dengan manfaat absolut 11,2%; dan usia merupakan faktor penting yang mempengaruhi pilihan pengobatan OFS. Hasil penelitian INT0101 sebelumnya menunjukkan bahwa pada pasien dengan kanker payudara HR(+) positif kelenjar getah bening, kemoterapi yang dikombinasikan dengan OFS+TAM (5 tahun) pada kelompok usia <40 tahun meningkatkan kelangsungan hidup bebas tumor dibandingkan dengan kemoterapi saja (72% vs. 54%) [11]. Kombinasi LHRHa dengan kemoterapi dan / atau TAM mengurangi risiko kekambuhan sebesar 25,2% dan risiko kematian berulang sebesar 28,3% pada subkelompok <40 tahun, dibandingkan dengan 3,9% dan 7,5% pada subkelompok >40 tahun; analisis stratifikasi lebih lanjut dari usia menemukan bahwa <35 tahun kelompok memiliki manfaat terbesar (HR = 0,66), diikuti oleh kelompok 35-39 tahun (HR = 0,77) dan tidak ada manfaat yang signifikan pada> 40 tahun [12].
Selain itu, hasil penelitian seperti INT0101 dan SOFT telah menunjukkan bahwa pasien berisiko tinggi dapat memperoleh manfaat dari pengobatan OFS, yang tampaknya menunjukkan peran faktor risiko seperti kelenjar getah bening positif dalam pilihan pengobatan OFS. Namun, dalam praktik klinis, untuk pasien yang mendekati perimenopause, memiliki risiko kekambuhan yang rendah, dan masih premenopause setelah kemoterapi ajuvan, tetapi diperkirakan akan memasuki masa menopause setelah 2-3 tahun pengobatan, terapi endokrin ajuvan mereka mungkin lebih masuk akal untuk memilih terapi TAM terlebih dahulu dan menunggu 5 tahun berikutnya terapi AI setelah menopause.
Ketika mempertimbangkan apakah pasien dengan kanker payudara perlu menjalani pengobatan OFS, usia harus menjadi pertimbangan utama, dan pengobatan OFS farmakologis umumnya dipertimbangkan untuk pasien di bawah usia 40 tahun dalam praktik klinis.
[Apakah pengobatan OFS dikombinasikan dengan TAM atau AI?
Analisis gabungan hasil studi TEXT dan SOFT menunjukkan bahwa OFS+AI (exemestane) secara signifikan meningkatkan kelangsungan hidup bebas penyakit, waktu untuk kekambuhan kanker payudara dan waktu untuk kekambuhan jauh dibandingkan dengan OFS+TAM; analisis subkelompok menunjukkan bahwa pasien dengan faktor risiko tinggi seperti kelenjar getah bening positif dan diameter maksimum tumor >2 cm (melalui subkelompok kemoterapi), OFS+AI lebih efektif daripada OFS+TAM (5 tahun) dalam hal waktu untuk kekambuhan kanker payudara. Manfaat absolut dalam waktu menuju kekambuhan kanker payudara masing-masing adalah 5,5% dan 3,9% pada kedua studi tersebut; sedangkan perbedaan manfaat absolut antara kelompok OFS+TAM dan OFS+AI lebih kecil pada pasien dengan karakteristik klinikopatologi risiko rendah (tanpa subkelompok kemoterapi) [13]. Dalam studi klinis serupa, studi ABCSG-12, yang memilih pasien dengan kanker payudara berisiko rendah (usia rata-rata 45 tahun, 75% pasien dengan stadium T1, 66% pasien dengan kelenjar getah bening negatif dan 75% G1/2) dengan median tindak lanjut 62 bulan, OFS+TAM dan OFS+AI (anastrozole) memiliki tingkat kelangsungan hidup bebas penyakit dan kelangsungan hidup secara keseluruhan yang serupa (masing-masing HR 1,08 dan 1,75). Yang terakhir ini mungkin lebih buruk [14]. Jelaslah bahwa pasien berisiko tinggi lebih dapat memperoleh manfaat dari OFS yang dikombinasikan dengan terapi AI, sementara pasien berisiko rendah mendapat manfaat pada tingkat yang lebih rendah. Gallen 2015, sebagian besar ahli mendukung dimasukkannya keterlibatan ≥4 kelenjar getah bening, usia <35 tahun, grade 3, dan hasil tes poligenik yang buruk sebagai faktor yang berpengaruh dalam pemilihan OFS yang dikombinasikan dengan terapi AI, tetapi tes poligenik tidak tersedia secara luas di Cina [15]. Kami menganjurkan penilaian pasca operasi yang komprehensif terhadap faktor risiko kekambuhan pada pasien premenopause, dan dengan demikian pertimbangan komprehensif pilihan kemoterapi dan pengobatan endokrin. Jika terdapat kelenjar getah bening positif, grade 3, dll., kemoterapi ajuvan diikuti oleh OFS yang dikombinasikan dengan terapi AI. [Apakah perlu memantau kadar hormon selama pengobatan OFS farmakologis? Untuk OFS muda yang direncanakan dikombinasikan dengan pengobatan AI atau TAM seperti yang dijelaskan sebelumnya dalam artikel ini, perubahan status menstruasi akibat kemoterapi dapat terjadi jika pengobatan OFS farmakologis diberikan, yang mengakibatkan hambatan dalam pemilihan pilihan pengobatan endokrin berikutnya. Dalam studi SOFT, pasien yang terdaftar dalam penelitian yang dijadwalkan untuk kemoterapi harus dipastikan mencapai tingkat premenopause dengan kadar estradiol dalam waktu 8 bulan setelah kemoterapi sebelum mereka dapat didaftarkan untuk pengacakan, namun, hal ini tidak mungkin dilakukan dalam praktik klinis. Rekomendasi kami adalah bahwa menopause pasien harus ditentukan sebelum dimulainya kemoterapi dan pilihan rejimen endokrin; untuk pasien yang membutuhkan terapi OFS farmakologis, pemantauan kadar hormon selama terapi OFS farmakologis tidak diperlukan. Hal ini karena: (1) untuk kelompok pasien muda yang cocok untuk pengobatan OFS, sebagian besar efek kemoterapi pada menstruasi bersifat reversibel dan sebagian besar pasien dapat melanjutkan menstruasi 4-6 bulan setelah menghentikan kemoterapi. Jika kadar hormon berulang kali diuji setelah kemoterapi untuk menentukan apakah mereka berada dalam keadaan pra-menopause dan dengan demikian memutuskan apakah akan melanjutkan pengobatan OFS tidak dapat diandalkan dan menunda pengobatan selanjutnya, oleh karena itu, sebelum kemoterapi dimulai, pasien harus menjalani tes hormon. Oleh karena itu, lebih masuk akal untuk menentukan status menstruasi pasien sebelum dimulainya kemoterapi. (2) Untuk pasien yang membutuhkan pengobatan OFS, studi TEXT menggunakan pendekatan yang hanya menunggu dimulainya pengobatan OFS tanpa pengujian kadar hormon berulang, yaitu pengobatan OFS farmakologis dengan LHRHa, yang menekan estrogen ke tingkat pascamenopause dalam 2-3 minggu [16]. (3) Kadar estrogen berfluktuasi dengan siklus fisiologis alami, dan kombinasi obat endokrin lainnya dengan pengobatan OFS juga dapat mempengaruhi kadar estrogen, dan hasil tes kadar hormon tidak secara langsung mewakili status menopause pasien. Oleh karena itu, pemantauan rutin kadar hormon seks selama penggunaan klinis LHRHa tidak dianjurkan. [Pertanyaan hangat 6] Pasien mana yang menerima terapi TAM yang perlu memantau ketebalan endometrium? TAM memiliki aktivasi reseptor estrogen parsial dan dapat mempengaruhi endometrium. Perubahan patologis yang mungkin terjadi termasuk hiperplasia polipoid endometrium, polip endometrium, hiperplasia atipikal endometrium, dan kanker endometrium [17]. Pasien dengan penggunaan TAM yang berkepanjangan, pascamenopause, dan perdarahan vagina yang tidak teratur berada pada peningkatan risiko lesi endometrium, dan referensi perlu dibuat ke 3 area ini selama perawatan TAM untuk mengembangkan prinsip-prinsip pemantauan [18]. Pemeriksaan ginekologi, termasuk ultrasonografi untuk memeriksa ketebalan endometrium, harus dilakukan sebelum dimulainya terapi endokrin untuk menyingkirkan lesi pra-pengobatan. Selama pengobatan TAM, pemeriksaan ginekologi harus dilakukan setidaknya setiap 12 bulan jika rahim masih tertahan. Kongres Obstetri dan Ginekolog Amerika merekomendasikan peningkatan pemantauan ginekologi pada pasien pasca-menopause yang diobati dengan TAM, terutama jika ada gejala yang berhubungan dengan perdarahan vagina yang tidak teratur; biopsi endometrium direkomendasikan jika penebalan endometrium (ketebalan >8 mm) terdeteksi, dan biopsi histeroskopi dapat meningkatkan akurasi pengambilan sampel; untuk ketebalan endometrium 5-8 mm, analisis komprehensif harus dilakukan bersamaan dengan faktor risiko lain untuk memutuskan biopsi endometrium harus dilakukan bersamaan dengan faktor risiko lainnya [19].
Pada pasien premenopause, ada perubahan fisiologis normal dalam ketebalan endometrium selama siklus menstruasi normal. Pasien yang amenorrhoeic selama kemoterapi mungkin mengalami penebalan endometrium setelah kemoterapi karena kembalinya menstruasi yang akan segera terjadi, dan pengukuran ketebalan endometrium tidak membantu dalam menentukan status menstruasi pasien. Oleh karena itu, tidak perlu meningkatkan frekuensi pemantauan pada pasien yang tidak menopause setelah kemoterapi jika tidak ada faktor risiko tinggi lainnya. Dalam praktik klinis, beberapa praktisi telah merekomendasikan pemantauan ketebalan endometrium pada pasien muda dengan amenorea normal atau sementara setelah kemoterapi, yang mengakibatkan kebingungan antara dokter dan pasien dan prosedur ginekologi yang tidak perlu seperti pengikisan diagnostik. Kami merekomendasikan untuk mengikuti dan memahami secara ketat indikasi di atas untuk menghindari pemeriksaan yang berlebihan dan operasi invasif.
II. Terapi endokrin ajuvan untuk kanker payudara HR (+) pascamenopause
(I) Terapi endokrin awal
[Pertanyaan hangat 7] Bagaimana memilih terapi endokrin awal untuk pasien pascamenopause dengan kanker payudara HR(+)?
Setelah diperkenalkannya AI generasi ke-3, secara bertahap telah diterapkan pada pengobatan ajuvan pasien kanker payudara pascamenopause, hasil studi ATAC menunjukkan bahwa setelah 10 tahun masa tindak lanjut, 5 tahun pengobatan AI secara signifikan meningkatkan kelangsungan hidup bebas penyakit dan mengurangi risiko kekambuhan dibandingkan dengan 5 tahun pengobatan TAM, menetapkan AI sebagai rejimen standar untuk pengobatan ajuvan pasien kanker payudara pascamenopause dini [20]. Hasil studi BIG1-98, selain memvalidasi hasil ini, menunjukkan tidak ada perbedaan yang signifikan dalam kemanjuran antara rejimen peralihan TAM dan AI selama 5 tahun pengobatan ajuvan dibandingkan dengan 5 tahun pengobatan AI [22].
Meskipun analisis lebih lanjut dari penelitian ini pada pasien dalam strata risiko yang berbeda menunjukkan bahwa tingkat kelangsungan hidup bebas penyakit selama 5 tahun pada kelompok letrozole, letrozole-untuk-TAM, TAM-untuk-letrozole, dan TAM pada pasien berisiko tinggi masing-masing adalah 80%, 76%, 74%, dan 69%, dengan kelompok letrozole memiliki keuntungan yang lebih besar dalam hal kemanjuran; Namun, mengingat kemanjuran yang lebih unggul dari pengobatan AI selama 5 tahun dibandingkan pengobatan TAM selama 5 tahun, tidak ada rejimen switching Namun, mengingat keunggulan 5 tahun pengobatan AI selama 5 tahun TAM, tidak satu pun dari dua rejimen switching yang lebih meningkatkan kemanjuran keseluruhan pengobatan AI selama 5 tahun dan rejimen switching lebih tepat untuk pasien yang tidak dapat mentolerir rejimen asli.
Oleh karena itu, terapi AI selama 5 tahun merupakan pilihan awal yang tepat untuk pasien pascamenopause yang dapat ditoleransi dengan kanker payudara HR (+). Dan secara teoritis, pasien yang bisa mendapatkan manfaat dari terapi TAM awal adalah kelompok yang sensitif untuk terapi endokrin dan lebih mungkin mendapatkan manfaat dari terapi endokrin intensif berikutnya. Berdasarkan hasil yang terkait dengan peralihan TAM ke terapi AI dalam studi BIG1-98 dan TEAM, dan hasil yang terkait dengan penurunan risiko kekambuhan kanker payudara dengan terapi endokrin intensif dalam studi seperti MA17, pasien yang pada awalnya diobati dengan TAM setelah menopause semuanya dapat beralih ke terapi AI selama 5 tahun selama masa pengobatan.
(ii) Pasien dengan kanker payudara pascamenopause, HR(+) yang telah menyelesaikan 5 tahun terapi AI
【Pertanyaan Panas 8】 Pasien pascamenopause, HR (+) yang telah menyelesaikan 5 tahun terapi AI: lanjutkan dengan AI, beralih ke TAM, atau berhenti?
Pasien HR(+) berisiko mengalami kekambuhan hingga 15 tahun setelah diagnosis. Telah ditunjukkan bahwa 10 tahun pengobatan TAM mengurangi risiko kambuh tertunda lebih banyak dibandingkan dengan 5 tahun pengobatan TAM dan 5 tahun pengobatan AI 5 tahun berikutnya dibandingkan dengan 5 tahun pengobatan TAM, dan oleh karena itu, untuk pasien yang berisiko tinggi kambuh, memperpanjang pengobatan di luar 5 tahun pengobatan AI dapat memberikan manfaat yang lebih besar. Gallen Consensus 2015, anggota panel merekomendasikan bahwa untuk pasien yang sudah menjalani terapi AI selama 5 tahun, terapi TAM atau terapi AI (selama 3-5 tahun) dapat dilanjutkan atau dihentikan ketika memilih opsi untuk memperpanjang terapi endokrin.
Belum ada hasil studi yang dilaporkan mengenai efektivitas dan rejimen terapi endokrin lanjutan untuk pasien yang telah menerima terapi AI selama 5 tahun. Meskipun beberapa studi tentang terapi perpanjangan AI sedang berlangsung, keterbatasan desain studi membuat sulit untuk memberikan hasil yang relevan yang membandingkan efikasi terapi AI 5 tahun dengan terapi AI 5 tahun untuk pengobatan TAM berikutnya. Oleh karena itu, berdasarkan bukti yang tersedia saat ini bahwa (1) pasien dapat mentolerir 5 tahun terapi endokrin yang telah mereka terima dan tergantung pada endokrin; (2) secara keseluruhan, 10 tahun terapi endokrin lebih baik daripada 5 tahun untuk pasien yang diskrining; (3) rejimen 5 tahun terapi TAM diikuti dengan 5 tahun terapi AI lebih unggul daripada 5 tahun terapi TAM saja; kami percaya bahwa untuk pasien pascamenopause, pascamenopause yang telah menyelesaikan 5 tahun terapi AI Pasien HR(+) dapat dipertimbangkan untuk beralih ke terapi TAM 5 tahun.
(iii) Jika pasien tidak dapat mentoleransi terapi AI atau TAM, pertimbangkan untuk beralih ke kelas obat lain
Efek samping TAM termasuk pembilasan wajah, perdarahan vagina, drainase vagina dan, lebih jarang, efek samping yang lebih serius termasuk trombosis vena, kanker endometrium, dan toksisitas okular. Durasi terapi endokrin yang berkepanjangan merupakan faktor risiko untuk peningkatan risiko emboli paru dan kanker endometrium.
Hasil meta-analisis menunjukkan rendahnya insiden kanker endometrium (0,4% pada kelompok AI dan 0,2% pada kelompok TAM) tetapi tingginya insiden fraktur (8,2% pada kelompok AI dan 5,5% pada kelompok TAM) dengan pengobatan AI.
Meskipun lesi okular pada terapi endokrin jarang terjadi, namun harus diperhitungkan. Namun, ada penelitian kecil tentang peningkatan perdarahan retina dengan AI, yang mungkin terkait dengan vaskulopati karena penurunan kadar estrogen.
Selama penggunaan AI dan TAM, pasien harus diinstruksikan dengan benar untuk mengatasi reaksi obat yang merugikan dan dipantau untuk reaksi merugikan yang serius. Jika pasien tidak dapat mentolerirnya, pertimbangkan untuk menghentikan obat untuk waktu yang singkat (2-4 minggu) untuk menentukan apakah reaksi tersebut terkait dengan obat dan kemudian pertimbangkan untuk mengganti dengan kelas obat lain, yaitu TAM untuk AI atau AI untuk TAM.
III. Terapi endokrin untuk kanker payudara stadium lanjut
HR (+), reseptor faktor pertumbuhan epidermal manusia
2 (HER2) -negatif kanker payudara stadium lanjut dengan lesi yang terbatas pada payudara, tulang, jaringan lunak atau pasien tanpa gejala dengan metastasis viseral dengan beban tumor yang sederhana diberikan prioritas untuk terapi endokrin.
(i) Terapi endokrin untuk kanker payudara stadium lanjut premenopause, HR(+): Setelah pengobatan OFS atau debulking ovarium, ikuti protokol terapi endokrin untuk kanker payudara stadium lanjut pascamenopause. ovariektomi untuk kanker payudara metastasis premenopause pertama kali dilaporkan oleh Beatson pada tahun 1896. Selanjutnya, ditunjukkan bahwa agen tunggal LHRHa memiliki kelangsungan hidup keseluruhan yang serupa dengan ovariektomi dan dapat digunakan sebagai alternatif ovariektomi untuk kanker payudara premenopause lanjut. Pengobatan OFS farmakologis untuk kanker payudara stadium lanjut premenopause, HR (+) memiliki tingkat remisi objektif sekitar 30%. Hasil meta-analisis untuk LHRHa untuk kanker payudara stadium lanjut menunjukkan bahwa rejimen pengobatan LHRHa yang dikombinasikan dengan TAM dapat dipertimbangkan untuk pasien dengan kanker payudara stadium lanjut yang cocok untuk terapi endokrin, yang menghasilkan kelangsungan hidup keseluruhan yang secara signifikan lebih lama (22% penurunan risiko kematian) dan kelangsungan hidup bebas perkembangan [23]. Dengan kemajuan pengobatan standar untuk kanker payudara, sebagian besar pasien dengan kanker payudara premenopause dini menerima terapi endokrin adjuvan TAM pasca operasi, dan ada temuan yang sesuai yang mengkonfirmasi keefektifan OFS + AI sebagai pengobatan lini pertama untuk kanker payudara premenopause stadium lanjut, yang dapat meningkatkan tingkat remisi penyakit, tingkat pengendalian penyakit dan waktu median untuk perkembangan penyakit 8 bulan.
(II) Terapi endokrin untuk kanker payudara stadium lanjut pascamenopause, HR(+)
[Apa pilihan pertama terapi endokrin untuk kanker payudara metastasis berulang yang gagal setelah pengobatan TAM?
TAM dulunya merupakan lini pertama pengobatan untuk terapi endokrin lanjutan pada pasien kanker payudara. Hasil uji coba anastrozole di Amerika Utara, AI generasi ke-3, dan uji coba TARGET menegaskan bahwa anastrozole memperpanjang waktu untuk perkembangan penyakit dari 6 bulan menjadi 10,7 bulan dibandingkan dengan TAM dalam terapi endokrin lini pertama untuk kanker payudara stadium lanjut. Uji klinis letrozole dan exemestane selanjutnya dalam terapi endokrin lini pertama untuk kanker payudara stadium lanjut juga telah mengkonfirmasi keunggulan mereka atas TAM dalam hal waktu untuk perkembangan penyakit dan tingkat remisi objektif. Hal ini telah menetapkan tempat AI generasi ke-3 dalam terapi endokrin lini pertama untuk pasien pascamenopause dengan kanker payudara stadium lanjut HR (+).
Oleh karena itu, AI adalah pilihan pertama untuk terapi endokrin lini pertama lanjutan pada pasien yang kambuh setelah pengobatan TAM. Selain itu, hasil penelitian mengkonfirmasi bahwa fulvestrant 250 mg mirip dengan AI pada pasien yang telah gagal dalam terapi anti-estrogen: hasil studi CONFIRM mengkonfirmasi bahwa fulvestrant 500 mg lebih efektif daripada 250 mg pada pasien kanker payudara pascamenopause, HR (+) yang telah menerima terapi endokrin (TAM atau AI), dan hasil uji klinis fase II (studi PERTAMA) menunjukkan bahwa fulvestrant 500 mg lebih efektif daripada 250 mg pada pasien kanker payudara pascamenopause, HR (+) yang telah menerima terapi endokrin (TAM atau AI). Hasil uji klinis fase II (studi PERTAMA) menunjukkan bahwa fulvestrant 500 mg lebih efektif daripada AI, dan dapat menjadi alternatif TAM di masa depan jika pengobatan gagal.
Hot issue 10] Apa saja pilihan pengobatan untuk terapi endokrin di “era pasca-AI”?
Seperti disebutkan di atas, AI sekarang telah menjadi standar perawatan untuk terapi endokrin adjuvan pascamenopause, dan terapi endokrin untuk kanker payudara jelas telah memasuki “era pasca-AI”. Berdasarkan temuan penelitian yang tersedia, pilihan pengobatan endokrin berikut ini tersedia untuk pasien dengan kanker payudara stadium lanjut yang telah gagal dalam terapi AI.
1. Opsi 1.
Dalam hal mekanisme kerja, fulvestrant dapat menjadi pilihan bagi pasien yang telah gagal dalam terapi AI, dan baik studi CONFIRM klinis global maupun studi CONFIRM China yang dilakukan oleh peneliti China menyertakan pasien yang menggunakan AI dalam terapi ajuvan. Selain menegaskan kembali efikasi superior fulvestrant 500 mg dibandingkan dengan 250 mg, yang lebih signifikan, pada subkelompok yang diobati dengan AI, fulvestrant 500 mg dikaitkan dengan kelangsungan hidup bebas perkembangan 1,5 kali lebih lama daripada 250 mg.
mg (5,8 bulan vs 2,9 bulan, HR = 0,65), menegaskan manfaat klinis fulvestrant 500 mg pada pasien yang gagal terapi AI.
2. Regimen II.
Exemestane dalam kombinasi dengan everolimus. Hasil dari studi klinis fase III BOLERO-2 mengkonfirmasi bahwa penggunaan exemestane dikombinasikan dengan everolimus setelah kegagalan terapi AI non-steroid secara signifikan meningkatkan waktu kelangsungan hidup bebas perkembangan pasien [24].
3. Opsi 3.
Terapi endokrin yang dikombinasikan dengan inhibitor CDK4/6. Agen endokrin yang dikombinasikan dengan agen yang ditargetkan dapat menjadi pilihan pengobatan baru bagi pasien yang mengalami kemajuan setelah menerima terapi endokrin (AI atau TAM), termasuk mereka yang sedang menjalani terapi ajuvan atau mengalami kemajuan dalam waktu 12 bulan setelah terapi ajuvan, atau yang mengalami kemajuan selama terapi endokrin untuk kanker payudara stadium lanjut. 10% dan 14% pasien dalam dua kohort yang terdaftar dalam studi PALOMA1, masing-masing, menerima letrozole selama terapi ajuvan. Hasilnya menunjukkan bahwa letrozole dalam kombinasi dengan CDK4/6 inhibitor palbociclib secara signifikan lebih efektif daripada letrozole saja, secara signifikan memperpanjang kelangsungan hidup bebas perkembangan, yang mengarah pada persetujuan palbociclib sebagai studi pivotal [25]. Studi PALOMA3 menunjukkan bahwa palbociclib dalam kombinasi dengan fulvestrant meningkatkan waktu kelangsungan hidup bebas perkembangan dibandingkan dengan fulvestrant saja (9,2 bulan versus 3,8 bulan, HR = 0,422) dan dapat ditoleransi dengan baik, menegaskan bahwa palbociclib yang dikombinasikan dengan fulvestrant adalah pilihan pengobatan yang efektif untuk perkembangan setelah terapi endokrin untuk kanker payudara [26].
4. Opsi 4.
Agen endokrin lainnya. Setelah AI menjadi standar perawatan untuk terapi endokrin adjuvan setelah kanker payudara pascamenopause, TAM atau progestin (medroksiprogesteron atau megestrol) juga merupakan pilihan untuk terapi endokrin setelah metastasis berulang. Meskipun tidak ada studi klinis terkontrol acak yang relevan, dalam praktik klinis, kita harus berpikir dalam hal data besar sambil menerima semakin banyak data medis berbasis bukti baru, meninjau hasil penelitian yang diselesaikan pada waktu yang berbeda dan merasionalisasi pilihan pilihan pengobatan dalam konteks kondisi pasien dan asuransi kesehatan.
Kesimpulannya, terapi endokrin untuk pasien dengan kanker payudara stadium lanjut harus mempertimbangkan jenis obat yang digunakan dalam terapi endokrin pasien sebelumnya, durasi pengobatan, dan interval untuk kekambuhan, menilai sensitivitas pasien terhadap terapi endokrin secara komprehensif, menimbang kemanjuran terhadap efek samping obat, dan membuat pilihan obat yang masuk akal dengan tujuan untuk mengendalikan perkembangan tumor, menghilangkan gejala dan memperpanjang kelangsungan hidup.