Dermatitis aktinik kronis adalah sekelompok penyakit spektrum kronis, persisten, yang terjadi pada pria paruh baya dan lanjut usia dengan perubahan dermatitis kronis di tempat yang terpapar dan tidak terpapar. Dalam beberapa tahun terakhir, kami telah melakukan beberapa penelitian tentang mekanisme kekebalan patogenesisnya, dan artikel ini akan menyajikan temuan kami di bidang ini dan status penelitian saat ini di dalam dan luar negeri.
Dermatosis fotosensitif adalah sekelompok penyakit yang disebabkan oleh sinar matahari atau paparan cahaya lainnya pada kulit, dan merupakan penyakit yang umum dan sering terjadi dalam dermatologi. Dalam praktik klinis, ruam matahari polimorfik (PLE) dan dermatitis aktinik kronis (CAD) adalah yang paling umum.
Dermatitis aktinik kronis (CAD) adalah sekelompok kelainan spektral yang terjadi pada pria paruh baya dan lebih tua dengan perubahan dermatitis kronis dan persisten di lokasi yang terpapar dan tidak terpapar, termasuk: reaktivitas cahaya persisten (PLR), eksim fotosensitif, dermatitis fotosensitivitas (PLE) dan dermatitis aktinik kronis (CAD). Ini termasuk reaktivitas cahaya persisten (PLR), eksim fotosensitif, dermatitis fotosensitifitas (PD) dan retikuloid aktinik (AR).
Manifestasi klinis terutama eritema, papula, nodul dan pruritus pada wajah, leher, tangan dan area lain yang terpapar cahaya. Semua penyakit ini terkait dengan zat fotosensitif tertentu yang diketahui atau tidak diketahui. Penyakit-penyakit di atas memiliki kesamaan tertentu dalam manifestasi klinis dan histologi dan dianggap sebagai manifestasi yang berbeda dari penyakit yang sama atau tahap yang berbeda dari proses penyakit. Prevalensi pada populasi normal di Provinsi Yunnan adalah 0,18% dan menyumbang 0,17% dari kunjungan rumah sakit.
Patogenesis CAD tidak sepenuhnya dipahami dan diperkirakan bahwa faktor genetik, lingkungan dan kekebalan tubuh semuanya mungkin terlibat dalam perkembangannya. Fotosensitizer eksogen bersentuhan dengan kulit atau diserap dan mencapai kulit melalui aliran darah, di mana fotosensitizer menyebabkan perubahan pada beberapa komponen normal kulit di bawah radiasi ultraviolet gelombang panjang dan gelombang menengah (UVA, UVB) untuk membentuk antigen baru. Alergi;
Sebagai hasil dari respons inflamasi kronis dan ekstravasasi limfosit yang terus menerus dari pembuluh darah ke lokasi inflamasi, sifat antigenik neoantigen terus-menerus dihasilkan, menyebabkan hipersensitivitas tipe tertunda (DTH) melalui stimulasi terus menerus dari sistem kekebalan tubuh. Mayoritas sarjana baik secara nasional maupun internasional menerima bahwa ini terutama merupakan reaksi hipersensitivitas tipe tertunda. Oleh karena itu, sistem kekebalan tubuh dan mekanisme kekebalan tubuh memainkan peran penting dalam perkembangannya.
Fenotipe kekebalan dari sel mononuklear infiltrasi kulit CAD dan sitokin yang disekresikannya
Dalam beberapa tahun terakhir, para sarjana asing secara umum menerima hipotesis bahwa mekanisme pengembangan CAD mungkin merupakan hipersensitivitas tertunda pada kulit di lokasi paparan produk yang diinduksi cahaya, yang menunjukkan dominasi infiltrasi sel Tc pada lesi lama. Alasan CAD menjadi DTH adalah bahwa presentasi klinis sering tertunda setelah paparan sinar matahari dan patologi dan imunohistokimia mirip dengan dermatitis kontak antigenik persisten.
Imunohistokimia menunjukkan dominasi sel CD8 + selama perjalanan penyakit, proliferasi sel raksasa Lanham dan adanya sel raksasa non-Lanham, epidermofilia limfosit dan respons pasien yang umumnya baik terhadap obat imunomodulator sel-T, serta peran interleukin 1, 6 dan 8 pada CAD [4] dan ekspresi tinggi beberapa molekul adhesi di dermis mendukung respons DTH pada CAD dan PLE.
Studi kami tentang sel-sel berinti tunggal yang menyusup ke dalam lesi di lokasi paparan pada pasien CAD dengan imunohistokimia menunjukkan bahwa sel-sel berinti tunggal yang menyusup ke dalam epidermis dan dermis pasien CAD sebagian besar adalah sel T dan sebagian besar adalah sel Tc. Para peneliti yang berbeda sebelumnya memiliki hasil yang berbeda pada subpopulasi sel T dan sekarang diperkirakan bahwa alasan untuk kesimpulan yang berbeda mungkin disebabkan oleh perbedaan periode waktu di mana lesi diambil. Morris et al. menginduksi ruam matahari polimorfik (PLE) di laboratorium menggunakan jumlah sinar UV suberythematous dan menemukan bahwa lesi sebagian besar disusupi oleh sel CD8 + setelah 72 jam. Studi CAD sekarang menunjukkan bahwa ini serupa [6] dan penelitian kami konsisten dengan ini.
Tubuh normal mempertahankan keseimbangan dinamis sel Th / Tc dan subpopulasinya Th1 / Th2 dan Tc1 / Tc2. Ketidakseimbangan Th1 / Th2 telah dikaitkan dengan perkembangan rheumatoid arthritis, dermatitis kontak, lupus eritematosus sistemik, skleroderma, dan HIV [8], sedangkan ketidakseimbangan Tc1 / Tc2 telah kurang dipelajari dan hanya dilaporkan terkait dengan perkembangan dermatitis atopik, tetapi tidak dengan perkembangan CAD. Namun, hubungan dengan perkembangan CAD belum dilaporkan.
IFN-γ terutama disekresikan oleh Tc1 dan T h 1, memediasi imunitas seluler, mengaktifkan makrofag dan menginduksi DTH, sedangkan IL-12 menginduksi produksi IFN oleh sel T yang beristirahat dan teraktivasi serta sel NK, sehingga mendorong perkembangan DTH, serta mempromosikan diferensiasi Tc1 dan Th1 antara sel T0 dan menghambat Tc2 atau Th1. diferensiasi dan menghambat sekresi sitokin Tc2 atau Th 2;
IL-4 terutama disekresikan oleh Tc2 dan Th2 untuk memediasi imunitas humoral, menstimulasi proliferasi limfosit B dan aktivasi eosinofil, dan menginduksi produksi IgG dan IgE; IL-10 memiliki kemampuan untuk mempromosikan diferensiasi sel T yang beristirahat (sel T0) menjadi sel Tc2 atau Th 2, dan menghambat proliferasi sel Tc1 dan Th 1 serta sekresi sitokin.
Hasil eksperimen kami dengan menggunakan imunohistokimia pada reseptor sitokin pada permukaan sel berinti tunggal yang menginfiltrasi lesi kulit pasien menunjukkan bahwa reseptor sitokin pada permukaan sel didominasi oleh reseptor untuk IFN-γ dan IL-12, sementara pengukuran kadar sitokin dalam darah perifer pasien dengan menggunakan ELISA mengungkapkan bahwa IFN-γ dan IL-12 meningkat dalam darah perifer pasien CAD dibandingkan dengan subjek normal.
Kami berhipotesis bahwa ketidakseimbangan Tc1/Tc2 berperan dalam perkembangan penyakit dan bahwa penyakit ini mungkin terkait dengan ekspresi sel Tc1 yang berlebihan dan pelepasan terlalu banyak sitokin kelas I sementara ekspresi sel Tc2 ditekan. Untuk temuan bahwa IFN-γ dan IL-12 meningkat dalam darah perifer pasien CAD dibandingkan dengan normal, dan bahwa reseptor sitokin pada permukaan sel mononuklear yang menyusup ke dalam lesi meningkat pada pasien CAD, kami berspekulasi bahwa hal ini mungkin disebabkan oleh fakta bahwa peningkatan IL-12 dirangsang setelah peningkatan IFN-γ.
Ekspresi protein apoptosis pada keratinosit
Paparan sinar UV memainkan peran penting dalam patogenesis CAD, karena juga dapat menyebabkan kerusakan pada keratinosit, pembentukan dimer pirimidin dan perkembangan tumor kulit. Apoptosis memainkan peran penting dalam menjaga stabilitas sel itu sendiri dan fungsi normal sistem kekebalan tubuh. Apoptosis diinduksi oleh jalur eksogen dan endogen, yang pertama diwakili oleh apoptosis yang dimediasi oleh Fas dan yang kedua dikendalikan oleh keluarga Bcl-2.
Keratinosit normal pada dasarnya tidak mengekspresikan antigen Fas, sedangkan beberapa penyakit kulit dengan manifestasi patologis inflamasi non-spesifik seperti: dermatitis kontak dan eksim kronis memiliki ruam yang secara kuat mengekspresikan antigen Fas, sedangkan Bcl-2 dan Bcl-xl berhubungan dengan beberapa penyakit proliferatif inflamasi, seperti psoriasis. Dalam penelitian kami, ekspresi Fas dan Bcl-2 pada epidermis CAD tidak berbeda secara signifikan dari kontrol normal; ekspresi Bcl-xl dan Fasl, terutama di lapisan spinous atas, lapisan granular dan stratum korneum berbeda secara signifikan dari kontrol normal.
Fas/Fasl adalah molekul protein membran yang menginduksi apoptosis, dan pengikatan Fas dan Fasl menginduksi apoptosis dalam sel di mana protein Fas berada. Keratinosit normal positif lemah untuk ekspresi Fas dan Fasl dan terutama diekspresikan di lapisan tulang belakang atas, lapisan granular, dan stratum korneum. Penelitian kami menunjukkan bahwa ekspresi Fasl lebih tinggi dari normal baik di stratum korneum dan stratum korneum, sedangkan ekspresi Fas tidak berbeda secara signifikan. Hal ini serupa dengan penelitian sebelumnya. Kami berhipotesis bahwa pada tahap awal penyakit ini, ekspresi Fasl yang tinggi tanpa perubahan signifikan dalam ekspresi Fas menyebabkan sel-sel gagal melakukan apoptosis secara normal, menyebabkan overproliferasi keratinosit.
Sebaliknya, penelitian kami sebelumnya menunjukkan bahwa ekspresi Fas secara bertahap meningkat seiring dengan perkembangan penyakit, dan hal yang sama diamati dalam studi psoriasis, mungkin mencegah proliferasi ganas keratinosit karena ekspresi Fas dan Fasl oleh sel pembentuk keratin.
Bcl-2 dan Bcl-xl adalah anggota keluarga protein Bcl-2, yang merupakan protein penghambat apoptosis. Bcl-2 diekspresikan paling kuat dalam sel pembentuk keratin kulit normal di lapisan basal epidermis dan menjadi semakin kurang diekspresikan saat sel berdiferensiasi. Hampir tidak terdeteksi dalam stratum korneum. Sebaliknya, Bcl-xl paling kuat diekspresikan di lapisan terluar epidermis dan bukan di lapisan basal, menunjukkan bahwa Bcl-xl dan Bcl-2 mengendalikan pertumbuhan sel dan apoptosis, masing-masing, pada tahap diferensiasi yang berbeda selama proliferasi dan diferensiasi keratinosit.
Studi kami menunjukkan bahwa ekspresi Bcl-2 pada CAD tidak berbeda secara signifikan dari kontrol normal, sedangkan ekspresi Bcl-xl, terutama di lapisan berduri atas, berbeda secara signifikan dari kontrol normal, situasi yang juga terlihat dalam studi beberapa penyakit kulit inflamasi seperti psoriasis. overproliferasi keratinosit. Ekspresi berlebih dari Bcl-xl juga meningkatkan ekspresi kelas sitokin dalam sel T, seperti IFN-γ.
Dari literatur yang dilaporkan dikombinasikan dengan penelitian kami, kami menemukan bahwa ada hubungan antara ketidakseimbangan dalam ekspresi subpopulasi sel T dan perkembangan dan perkembangan CAD, dan bahwa ekspresi berlebih dari sel Tc1 mendominasi. Hubungan antara ekspresi abnormal protein apoptosis dan patogenesis CAD perlu diselidiki lebih lanjut.