Sindrom Fanconi (Sindrom Fanconi) adalah berbagai macam reabsorpsi tubulus proksimal yang disfungsional karena berbagai penyebab. Manifestasi klinis sindrom Fanconi adalah amino aciduria, glikosuria nefrogenik, dan fosfaturia. Hal ini sering dikombinasikan dengan hilangnya protein molekul rendah, bikarbonat dan asam urat yang berlebihan, yang mengakibatkan hipofosfatemia, proteinuria molekul rendah, asidosis metabolik hiperkloremik (asidosis tubulus ginjal proksimal), hipourikemia, dan gangguan jangka panjang metabolisme kalsium dan fosfor yang mengarah ke penyakit tulang metabolik yang resisten terhadap vitamin D, termasuk rakhitis pada anak-anak dan osteochondrosis pada orang dewasa. Pasien dengan sindrom Fanconi pada anak-anak cenderung memiliki asal-usul genetik, sementara pasien dewasa cenderung memiliki penyakit yang didapat, yang terakhir ini sering kali merupakan penyakit sekunder akibat alergi obat (penisilin, dll.) atau toksisitas (antibiotik aminoglikosida, guanfacine, cisplatin, dll.), kelainan hematologi (mieloma, penyakit sel plasma amiloidosis), sindrom pengeringan, dan kerusakan ginjal akibat logam berat (merkuri, timbal, kadmium, dll.).
Nama medis Barat: Sindrom Fanconi
Nama Inggris: Fanconi Syndrome Nama lain: Sindrom Fanconi, Sindrom Fanconi
Afiliasi：Nefrologi, Pediatri
Lokasi asal: ginjal
Gejala utama: diabetes ginjal, amino aciduria, fosfatiduria
Penyebab utama: obat-obatan atau racun, kelainan genetik
Klasifikasi penyakit.
1) Idiopatik: penyebabnya tidak diketahui dan relatif jarang terjadi;
2) Keturunan: karena cacat genetik, jarang terjadi;
3) Sekunder: karena racun, obat-obatan, faktor kekebalan tubuh, dll., yang paling umum.
Penyebab patogenesis
Keturunan.
Sistinosis, tirosinemia. penyakit mitokondria, sindrom Lowe, galaktosemia, intoleransi fruktosa herediter, ARC (fleksibilitas sendi, kelainan tubular, kolestasis), penyakit Wilson
Sekunder.
Keracunan logam berat: kromium, timbal
Toksisitas obat: cisplatin, antibiotik aminoglikosida, isofosfamid, natrium valproat, adefovir, cidofovir, tenofovir, ranitidin, asam aristoloksik (guanfacine, guanfacine, sianogenik, dan lain-lain), natrium sulforafan, lisin, asam yohimbe
Proteinemia abnormal: mieloma multipel, protein rantai ringan, amiloidosis
Penyakit autoimun: sindrom kering, glomerulosklerosis segmental fokal, nefropati membran, nefritis interstisial
Patofisiologi
Patogenesisnya belum sepenuhnya dapat dijelaskan. Saat ini dianggap berbeda dari kelainan transpor zat tunggal, yaitu bukan karena cacat pembawa atau reseptor tertentu. Saat ini terdapat empat hipotesis utama: 1) hipotesis membran sel yang rusak: membran sel tubulus ginjal yang rusak yang tidak memungkinkan reabsorpsi zat terlarut yang memadai, dan 2) hipotesis metabolisme energi yang tidak normal: metabolisme energi yang tidak mencukupi dalam epitel tubulus proksimal untuk mendukung pengangkutan yang normal. Beberapa toksik atau keracunan obat dan penyakit metabolik genetik menyebabkan akumulasi metabolit tertentu yang berlebihan dalam tubulus ginjal yang mempengaruhi proses fosforilasi oksidatif intraseluler, produksi ATP yang tidak mencukupi, dan energi yang tidak mencukupi untuk mendukung pengangkutan zat secara tubular. 3) Hipotesis refluks paraseluler, yang mengacu pada refluks zat yang diserap kembali oleh tubulus ginjal dari epitel paraseluler atau dari kapiler peritubuler, yang mengakibatkan ketidakmampuan untuk menyerap kembali secara efektif. 4) Hipotesis sub spesifik hipotesis kelainan organel. Apapun mekanismenya, pada akhirnya dapat menyebabkan pengangkutan abnormal berbagai macam zat dari tubulus proksimal, termasuk asam amino, glukosa, natrium, kalium, kalsium, fosfor, bikarbonat, asam urat, dan protein.
Manifestasi klinis
1. Glikosuria ginjal: glukosa urin positif dengan adanya glukosa darah normal dan nilai +-4+ pada tes urin rutin GLU (glukosa: glukosa). Namun, kelainan mungkin tidak terdeteksi dengan metode urin rutin pada pasien dengan penyakit ringan dan diperlukan penentuan glukosa urin 24 jam yang lebih sensitif, misalnya glukosa urin > 500mg/24 jam adalah positif.
2. Urin asam amino ginjal: pengukuran asam amino urin kuantitatif lebih besar dari biasanya, tetapi jarang menyebabkan defisiensi asam amino dan umumnya tidak menyebabkan gejala yang sesuai.
3. Fosfaturia: Hal ini dapat menyebabkan hipofosfatemia, dan pada beberapa pasien, vitamin D dapat berkurang, yang menyebabkan rakhitis dan osteochondrosis dewasa dalam kasus yang lebih lama.
Proteinuria molekul rendah: Protein molekul rendah (berat molekul kurang dari 70.000 dalton) dapat dengan bebas disaring dari glomerulus dan diserap kembali oleh tubulus proksimal. Biasanya protein urin kurang dari 2g/d dan elektroforesis protein urin menunjukkan dominasi protein molekul rendah. Tes fungsi tubulus ginjal menunjukkan peningkatan protein RB, lisozim dan mikroglobulin beta2. Karena fungsi glomerulus normal, albumin tidak hilang dan oleh karena itu biasanya tidak menyebabkan penurunan albumin darah.
5. Asidosis metabolik hiperklorotik: Gangguan reabsorpsi basa (HCO3-) oleh tubulus proksimal menyebabkan asidosis metabolik, dengan biokimia darah yang menunjukkan berkurangnya kapasitas pengikatan karbondioksida (T-CO2), yang sering kali dikombinasikan dengan hipokalemia dan hiperkloremia. Tidak seperti asidosis tubulus distal, batu ginjal jarang terjadi pada pasien-pasien ini.
6. Hipourikemia; gangguan reabsorpsi asam urat di tubulus proksimal, yang menghasilkan asam urat darah yang lebih rendah dari normal; atau tidak ada peningkatan asam urat darah yang signifikan dengan adanya peningkatan kreatinin.
7. Gagal ginjal; pada sindrom Fanconi yang disebabkan oleh obat-obatan atau keracunan logam berat, beberapa pasien mungkin mengalami kombinasi gagal ginjal akut atau kronis. Pasien dengan jenis sindrom Fanconi lainnya juga dapat menderita gagal ginjal jika penyakit ini terus berlanjut.
8. Kondisi lain: hipokalaemia, hiponatremia, hipovolemia, penyakit tulang metabolik akibat gangguan metabolisme kalsium dan fosfor, hiperparatiroidisme sekunder, keterlambatan perkembangan pada anak-anak, dll.
Sindrom Fanconi yang didapat
Sindrom Fanconi yang didapat tidak jarang terjadi, dan pada kenyataannya, sindrom ini jauh lebih umum daripada sindrom Fanconi yang diturunkan. Zheng Farai dkk. di Rumah Sakit Peking Union Medical College mengamati 42 pasien dengan sindrom Fanconi, 21 dengan etiologi idiopatik atau tidak diketahui, 8 dengan nefritis interstitial kronis (terkait obat) dan 5 dengan sindrom pengeringan. Etiologi yang lebih penting adalah 1) toksisitas obat: asam aristoloksik (guanxi, guanxi, sianogenik, dll.), antibiotik aminoglikosida, cisplatin, isofosfamid, natrium valproat, adefovir, cidofovir, ranitidin, natrium sulfafan, lisin, asam yohimbe; 2) proteinemia abnormal akibat penyakit neoplastik: mieloma multipel, protein rantai ringan, amiloidosis; 3) toksisitas logam berat: kromium, keracunan timbal; 4) faktor kekebalan tubuh: sindrom kering atau alergi obat, dll.
Nefropati asam aristoloksik adalah salah satu penyebab penting sindrom Fanconi di Cina. Hu Weixin dari Rumah Sakit Umum Nanjing di Wilayah Militer Nanjing mengamati 20 kasus nefropati asam aristoloksik akibat penggunaan guanmutong. Hampir setengah dari pasien memiliki tingkat sindrom Fanconi yang berbeda, terutama bermanifestasi sebagai diabetes ginjal, urin asam amino dan gagal ginjal, dengan insiden yang lebih tinggi pada mereka yang mengonsumsi obat dalam dosis besar. Selain Guanmutong, ramuan Cina lainnya seperti Qing Mu Xiang dan Guang Fang Ji juga mengandung asam aristolochic, dan beberapa obat Cina yang dipatenkan mengandung ramuan di atas (mis. Fen Qing Wu Lin Wan, Guan Xin Su He Wan, Pukulan Batu Drainase, Pil Hati Diare Gentian, dll.), yang juga dapat menyebabkan sindrom Fanconi. Menyusul himbauan dari para ahli nefrologi, produsen farmasi dalam negeri telah berhenti menggunakan herbal nefrotoksik seperti Guanmutong untuk membuat obat siap pakai dalam beberapa tahun terakhir, tetapi masih ada kasus di mana penyakit ini disebabkan oleh penggunaan obat sebelumnya.
Sindrom Fanconi Keturunan
Gangguan akumulasi sistin: gangguan resesif autosomal di mana gen penyebabnya terletak pada lengan pendek kromosom 17 dan disebabkan oleh penumpukan sistin dalam lisosom sel. Pada manusia normal, protein intraseluler didegradasi di dalam lisosom untuk menghasilkan asam amino yang digunakan kembali dengan mengimpornya ke dalam sitoplasma melalui sistem transpor membran lisosom. Penyakit ini disebabkan oleh pembawa sistin yang rusak di dalam lisosom, yang memungkinkan sistin terakumulasi di dalam lisosom, sehingga mengganggu integritas lisosom dan memungkinkan enzim lisosom bocor ke dalam sitosol, yang menyebabkan gangguan fungsi. Bergantung pada perjalanan penyakit dan tingkat sistin intraseluler, terdapat tiga jenis sistinosis: 1) sistinosis jinak atau dewasa, di mana kristal sistin hanya ada di kornea dan sumsum tulang, dengan sistin intraseluler yang agak tinggi dan tidak ada keterlibatan ginjal; 2) sistinosis infantil atau nefrotik, jenis yang paling umum, di mana tingkat sistin intraseluler sangat tinggi dan keterlibatan ginjal terjadi pada masa pertumbuhan (biasanya pada usia 7-12 bulan). Ini bermanifestasi sebagai sindrom Fanconi, rakhitis, dan retardasi pertumbuhan. Endapan kalsium ginjal sering terjadi, tetapi batu ginjal jarang terjadi. Penyakit ini biasanya berkembang menjadi uremia sebelum masa pubertas. Fotofobia adalah gejala yang umum terjadi pada anak-anak, yang sering kali berangsur-angsur memburuk, dan gangguan penglihatan serta kebutaan dapat terjadi. Adanya kristal pada kornea pada lampu celah sangat mendukung diagnosis ini. Patologi biopsi menunjukkan kristal sistin intraseluler dalam tubulus ginjal dan epitel usus, serta kristal bias pada mikroskop cahaya terpolarisasi. Kristal sistin intraseluler dapat dilihat pada mikroskop elektron, yang menghasilkan “sel gelap” yang unik pada penyakit ini.
Sindrom Lowe: juga dikenal sebagai sindrom oculo-serebral-renal, ini adalah kelainan resesif terkait X. Hal ini ditandai dengan katarak kongenital (bilateral) dengan glaukoma kongenital, gangguan penglihatan yang parah, nistagmus dan fotofobia; keterbelakangan mental, tonus otot yang rendah dan refleks tendon yang berkurang atau tidak ada; disfungsi tubulus ginjal: asidemia amino, fosfaturia, bikarbonaturia, asidosis tubulus ginjal, serta ekskresi lisin dan tirosin dalam urin. Stadium lanjut dapat menyebabkan gagal ginjal.
Hepatomegali (penyakit Wilson): gangguan metabolisme resesif autosomal yang langka dengan gen penyebab yang terletak di 13q14-21, ditandai dengan cacat pada sianin tembaga plasma (ceruloplasmin). Cyanobacteria tembaga yang rusak memainkan peran penting dalam detoksifikasi dan penyimpanan tembaga, serta dalam metabolisme zat besi. Cyanobacteria tembaga yang rusak menyebabkan pengendapan tembaga dalam jumlah besar di hati, otak, kornea, dan tubulus ginjal, yang menyebabkan gejala yang sesuai: pengendapan tembaga di otak dan hati menyebabkan gejala neurologis ekstrapiramidal dan sirosis, sedangkan pengendapan tembaga di kornea menyebabkan cincin Kayser-Fleischer. Endapan tembaga dalam tubulus ginjal proksimal dan distal dapat dikaitkan dengan hilangnya bikarbonat dan endapan kalsium ginjal dengan hiperkalsiuria, asidosis tubulus, kalsifikasi ginjal, dan batu ginjal.
(iv) Intoleransi fruktosa herediter: kelainan resesif autosomal. Hal ini disebabkan oleh kurangnya fruktosa 1-fosfat aldolase dalam jaringan hati dan ginjal atau penurunan aktivitas fruktosa 1,6-difosfat aldolase, yang mencegah pembelahan fruktosa 1-fosfat dan memungkinkannya terakumulasi di dalam sel. Fruktosa dosis rendah yang terus menerus dapat menyebabkan pertumbuhan abnormal, hepatomegali, penyakit kuning, sirosis, dan kalsifikasi ginjal. Asupan fruktosa dalam jumlah besar dapat menyebabkan sindrom Fanconi, yang akan sembuh sepenuhnya setelah beberapa hari atau minggu menghentikan konsumsi fruktosa.
Tirosinemia: Hal ini disebabkan oleh kurangnya enzim hidroksifenilpiruvat oksidase (asam hidroksilfenil piruvat
Ini adalah kelainan dalam metabolisme tirosin karena kurangnya hidroksifenil asam puruvat oksidase. Hal ini ditandai dengan peningkatan yang signifikan dalam tirosin darah, fenilalanin, metionin, dan alanin, dengan sedikit peningkatan asam amino lainnya. Tirosin, fenilalanin, metionin, dan p-hidroksifenil piruvat diekskresikan dalam urin, dan metabolit asam fenolat asam p-hidroksifenilasetat juga meningkat. Terdapat dua tipe klinis: Tirosinemia tipe I, yang merupakan hipertyrosinemia sementara. Tipe II ditandai dengan hipertyrosinemia persisten, yang terus berlanjut, dengan keterbelakangan mental yang parah, kelainan kulit, katarak, dan pertumbuhan yang lambat tanpa kerusakan hati atau ginjal yang signifikan, dan dengan aktivitas oksidase p-hidroksifenilpiruvat yang normal.
(vi) Kekurangan sitokrom C oksidase: hal ini menyebabkan sindrom Fanconi, yang disebabkan oleh kekurangan enzim ini dalam mitokondria sel epitel tubulus ginjal, yang mengakibatkan gangguan sintesis ATP dan fosforilasi oksidatif dalam rantai transpor elektron. Pasien dengan sindrom ini, yang paling sering berkembang antara 11 dan 13 minggu setelah kelahiran, muncul dengan miopati mitokondria, asidosis laktat, dan disfungsi tubulus ginjal seperti glikosuria nefrogenik, asidosis amino, dan fosfaturia.
(7) Plasmacytosis (mieloma multipel, amiloidosis, dll.): Pada plasmacytosis, peningkatan abnormal protein rantai ringan (protein rantai κ atau λ) menyebabkan kerusakan sel epitel tubulus ginjal yang mengakibatkan sindrom Fanconi. Mungkin terdapat manifestasi insufisiensi tubulus seperti glikosuria ginjal, amino asiduria, fosfatiduria, uremia nefrogenik, dan asidosis tubulus. Ditandai dengan adanya protein monoklonal dalam darah dan urin, di mana mieloma multipel dapat menyebabkan nyeri tulang, kelelahan, anemia, dan fraktur patologis.
(8) Sindrom Fanconi yang disebabkan oleh obat-obatan atau zat beracun lainnya: Antibiotik aminoglikosida dapat merusak tubulus ginjal yang menyebabkan penyakit ini, yang dapat menyebabkan gagal ginjal akut pada kasus yang parah. Tetrasiklin yang kedaluwarsa dapat menyebabkan sindrom Fanconi karena nefrotoksisitas produk degradasinya. Hal ini ditandai dengan miopati, vertigo, asidosis, poliuria, dan hipokalaemia. Meskipun pemulihan mungkin terjadi setelah penghentian obat, perjalanan penyakit ini dapat berlangsung selama lebih dari 2 tahun dalam beberapa kasus.
9 Lainnya: sindrom kering, glomerulosklerosis segmental fokal, nefropati membranosa, nefritis interstitial, dll.
Sindrom Fanconi Idiopatik
Beberapa pasien tidak memiliki penyebab yang jelas dan disebut sebagai idiopatik (yaitu penyebab yang tidak diketahui). Penyakit ini sebagian besar disebarluaskan dan dapat terjadi dalam keluarga, tetapi bukan merupakan penyakit spesifik seperti yang dijelaskan di atas.
Diagnosis
Diagnosis ditegakkan dengan adanya ciri-ciri klasik berikut ini: glikosuria nefrogenik, amino aciduria dan fosfatiduria, yang ketiganya dianggap sebagai sindrom Fanconi lengkap, sedangkan adanya hanya dua ciri saja disebut sindrom Fanconi tidak lengkap. Perhatian lebih lanjut harus diberikan pada penyebab sekunder dan adanya riwayat penyakit dalam keluarga.
Diagnosis banding
1. Sindrom Fanconi Infantil: perhatian harus diberikan untuk membedakannya dari penyebab asidosis tubulus proksimal lainnya, rakhitis, atau penyakit metabolik bawaan;
2. Pada sindrom Fanconi dewasa, perhatian harus diberikan pada adanya penyebab spesifik seperti obat-obatan, keracunan logam berat, tumor, kekebalan tubuh, dll.
Prinsip-prinsip pengobatan
1. Pengobatan etiologi: sindrom Fanconi sekunder harus diobati untuk penyakit yang mendasarinya. Hentikan penggunaan zat atau obat beracun dan berbahaya, penyakit Wilson atau keracunan logam berat dapat diberikan pengobatan simtomatik. Penyakit metabolik genetik mengurangi pengendapan toksin metabolik dan mengurangi kerusakan pada tubulus ginjal dengan mengendalikan pola makan. Untuk gangguan penyimpanan sistin, diet rendah sistin dan pengobatan simtomatik harus diberikan. Penyakit tulang dapat diobati dengan vitamin D
250.000 hingga 500.000 U atau vitamin D3 2000 hingga 1000 U.
2. Pengobatan simtomatik
(1) Koreksi asidosis: suplemen dengan alkali sesuai dengan hilangnya bikarbonat, 2-10 mmol/(kg-d), bikarbonat, sitrat, laktat, dan lain-lain dapat digunakan, diberikan dalam dosis terbagi 4-5 kali sehari, untuk menormalkan kadar bikarbonat darah. Suplementasi natrium dapat memperburuk hipokalaemia dan harus dipantau; bagi mereka yang sudah mengalami hipokalaemia, disarankan untuk melengkapi kalium dengan 2-4 mmol/(kg-d) secara bersamaan. Jika jumlah alkali terlalu besar untuk ditoleransi oleh pasien, hidroklorotiazid (dihidrokortison) 2-3mg/(kg-d) dapat ditambahkan, yang dapat mengecilkan cairan ekstraseluler dan meningkatkan reabsorpsi bikarbonat, tetapi perlu diperhatikan agar laju filtrasi glomerulus tidak menurun.
(2) Koreksi hipovolemia: Sindrom Fanconi sering menyebabkan dehidrasi akibat poliuria. Selain pengobatan untuk penyebabnya, cairan yang mengandung garam (termasuk natrium, kalium, kalsium, dan lain-lain) harus diisi ulang, baik secara oral secara berkala, dengan tambahan sementara jika perlu.
(3) Koreksi hipofosfatemia: berikan fosfat netral 1 hingga 3g setiap hari dalam 5 dosis terbagi. Dosis dapat dikurangi jika terjadi diare atau ketidaknyamanan pada perut. Perhatikan bahwa suplementasi fosfor dapat memperburuk hipokalsemia dan penyakit tulang, sehingga harus dikombinasikan dengan vitamin D 5000 U setiap hari atau 1,25 (OH)2D3 0,25 hingga 0,5 μg setiap hari.
Mulailah dengan jumlah kecil dan secara bertahap tingkatkan ke dosis penuh. Untuk mencegah pengapuran ginjal, ekskresi kalsium dalam urin harus dipantau dengan standar tidak lebih dari 0,6 g per hari.
(4) Hipourisemia, amino aciduria dan proteinuria umumnya tidak memerlukan pengobatan.
(5) Gagal ginjal harus ditangani dengan dialisis atau transplantasi ginjal.
Prognosis
Pada kasus-kasus yang disebabkan oleh obat-obatan, keracunan, dan lain-lain, kondisi ini dapat membaik dengan berbagai tingkat dengan pengangkatan penyebabnya secara dini. Namun, pada kasus penyakit bawaan, penyakit ini sering kali terus berkembang dan beberapa pasien mengalami uremia.
Pencegahan
Hindari penyalahgunaan obat dan paparan terhadap racun. Untuk sindrom Fanconi yang diturunkan, diagnosis prenatal dan eugenika harus digunakan bila memungkinkan.
Referensi.
Zheng FL, Zhao SM, Li XM et al. Gambaran klinis dan kelainan biokimiawi sindrom Fanconi. Chinese Journal of Internal Medicine, 2000,39:735-738
Hu W X, Liu Z H, Cheng Z Z et al. Gambaran klinis dan patologis kerusakan ginjal dalam pengobatan Cina Mouton, Jurnal Nefrologi dan Transplantasi Ginjal Dialisis 2003, 6.504-511
Nefrologi Cina / diedit oleh Lai Laishi, Liu Zhihong – Beijing; People’s Military Medical Press, 2008.8.
Izzedine H, Launay-Vacher V, Isnard-Bagnis C, dkk. Fanconi yang diinduksi oleh obat
Am J Kidney Dis. 2003,41:292-309.