Terapi endokrin untuk kanker prostat adalah salah satu alat yang paling penting dalam pengobatan kanker prostat dan direkomendasikan sebagai lini pertama pengobatan untuk kanker prostat stadium lanjut. Terapi ini diindikasikan untuk kanker prostat progresif, yang menyumbang 85-97% diagnosis kanker prostat klinis. Terapi endokrin secara signifikan dapat memperpanjang periode bebas perkembangan, kelangsungan hidup, dan kelangsungan hidup keseluruhan pasien dengan tumor. Terapi endokrin secara signifikan dapat memperpanjang periode bebas perkembangan, kelangsungan hidup, dan kelangsungan hidup pasien secara keseluruhan. Apakah pasien dengan kanker prostat menerima terapi endokrin atau tidak, memiliki dampak yang signifikan terhadap kelangsungan hidup 3 tahun pasien. Terapi endokrin diindikasikan untuk ‘kanker prostat’ yang progresif dan metastasis secara lokal, yaitu stadium C dan D, yang sesuai dengan stadium TNM T3, N0~3 dan M1, dan juga untuk pengobatan tambahan sebelum dan sesudah pembedahan radikal dan radioterapi. Mekanisme terapi endokrin Patogenesis kanker prostat masih belum sepenuhnya jelas, terutama peran sitokin, faktor pertumbuhan bahkan lebih tidak jelas lagi. Sekarang jelas bahwa 86-98% kanker prostat adalah tumor yang bergantung pada hormon, terutama terkait dengan stimulasi hormon androgenik testosteron. 95% testosteron diproduksi oleh sel Leydig testis, sementara hipotalamus memproduksi hormon luteinizing (LHRH) yang bekerja pada kelenjar hipofisis anterior untuk mensekresi hormon luteinizing (LH). Sel Leydig menghasilkan testosteron. Lingkungan endokrin prostat bergantung pada sumbu hipotalamus-hipofisis-testis. 5% testosteron diproduksi oleh fasikulus dan pembentukan retikular korteks adrenal sebagai respons terhadap rangsangan oleh hormon adrenokortikotropik yang diproduksi oleh hipofisis (ACTH). 60% androgen pada pria di atas 65 tahun berasal dari testis dan 40% berasal dari adrenal. Jalur blokade androgen 1. depot bedah; 2. depot farmakologis; 3. blokade androgen pada tingkat sel target; 4. penghambatan 5α-reduktase; 5. obat sekresi anti adrenal; 6. blokade androgen total (MAB). IV. Hasil yang diharapkan dari terapi endokrin 1., Remisi total: tumor menghilang dan semua penanda tumor yang relevan menjadi normal. 2., Remisi parsial: 50% pengurangan tumor asli, tidak ada metastasis, kelenjar getah bening yang tidak teraba atau temuan pencitraan yang hanya bersifat insidental. Perhatian: Kadar minimum PSA sebelum dan sesudah pengobatan, dan waktu untuk mencapai kadar minimum merupakan indikator untuk menilai apakah terapi endokrin efektif, tetapi tidak untuk menentukan adanya metastasis. V. Metode terapi endokrin (a) Pembedahan pengangkatan (debulking) Operasi pengangkatan (debulking) adalah metode standar untuk pengobatan “kanker prostat” stadium lanjut: a Operasi pengangkatan (debulking) bilateral; b Operasi pengangkatan (debulking) submortem bilateral; c Operasi pengangkatan (debulking) bilateral + implantasi prostesis testis. Keuntungan: (1) prosedurnya sederhana, dapat dilakukan dengan anestesi lokal dan tidak mahal; (2) kadar testosteron plasma pasien dapat mencapai tingkat minimum 3-12 jam setelah prosedur; (3) 80% pasien dapat mengalami pengurangan volume prostat dan tumor, dan gejalanya dapat berkurang. (ii) Penghentian obat 1. Estrogen (1) etilen estradiol (DES): 1mg, 3 kali sehari (DES 5mg setara dengan orchiectomy); (2) etilen estradiol difosfat: 1000mg, 1 kali sehari (untuk kanker prostat yang tidak bergantung pada hormon). ØMekanisme kerja: Bekerja pada stroma prostat, langsung pada sel kanker prostat, dan melalui regulasi umpan balik di tingkat hipotalamus, sehingga terjadi penurunan produksi LHRH dan LH. ØEfek samping: (1) Dosis kecil DES tidak berpengaruh pada sel kanker prostat; (2) Toksisitas kardiovaskular; (3) Tingkat kematian yang tinggi, sebagian besar terjadi dalam waktu 1 tahun setelah pengobatan; (4) Mempengaruhi metabolisme ester, sistem pembekuan darah, dan keseimbangan cairan; (5) Pembesaran payudara pria sebesar 40%. 2. Peniru LHRH (LHRHa) (1) Goserelin (Norelide): 3,6 mg, injeksi subkutan, sebulan sekali. Ø Mekanisme kerja: Dalam kondisi fisiologis normal, LHRH dilepaskan dari hipotalamus pada pria dalam denyut nadi sekitar 90 menit, berikatan dengan reseptor LHRH pada membran sel hipofisis, menyebabkan pelepasan LH, yang pada gilirannya menstimulasi produksi testosteron (T) oleh sel Leydig testis. Norelide adalah implan LHRHa pelepasan berkelanjutan yang bekerja mirip dengan LHRH alami tetapi 100 kali lebih kuat daripada LHRH alami. Oleh karena itu, pada awal penyuntikan Norad saja, sebagian besar reseptor LHRH ditempati oleh Norad, dengan peningkatan sementara lebih lanjut dalam konsentrasi LH plasma dan peningkatan sementara dalam produksi testosteron testis. Dengan berlanjutnya aksi Norelide dengan reseptor LHRH, reseptor LHRH pada permukaan kelenjar pituitari menghilang (regulasi reseptor), sehingga menghambat sekresi LH oleh kelenjar pituitari dan juga produksi testosteron oleh testis. Ø Efek samping: Ketika LHRHa dimulai, LH distimulasi dan produksi testosteron meningkat dalam waktu 2-3 minggu, yang mengakibatkan “eksaserbasi akut” gejala pasien, seperti peningkatan tumor tulang, penyimpanan sumsum tulang yang tidak memadai, kompresi sumsum tulang belakang dan bahkan hemiplegia dan kematian. Agen anti-androgen harus diberikan sebelum dan selama inisiasi LHRHa. Hot flushes dan berkurangnya libido ED. (iii) Blokade androgen pada sel target 1. Anti-androgen Pada tingkat sel target, sekresi androgen dihambat atau diblokir dengan cara bersaing untuk mendapatkan reseptor androgen. (1) Dalam anti-androgen beralkohol: (1) Siproteron asetat (CPA): 100mg/d (belum disetujui untuk digunakan di AS); (2) Megestrol asetat 4mg dua kali sehari; (3) Hidroksiprogesteron asetat 250mg sekali sehari; (4) Megestrol (Androgestrel) 100mg tiga kali sehari secara oral atau 150mg intramuskular seminggu sekali; (5) Chlormadinone asetat 100mg sekali sehari dan 50mg sekali sehari setelah tiga bulan. (2) Anti-androgen non-steroid (anti-androgen sederhana): (1) Fuzeol (penghambat tumor, fluoride) 250mg, 3 kali sehari, secara oral, untuk menghentikan penghirupan androgen pada sel target memerlukan peninjauan rutin terhadap fungsi hati dan jumlah sperma. Efek samping: retensi air, mual, muntah, diare, dan pembesaran payudara pria dengan insiden keseluruhan 87,5%; (2) Nirumet: 300mg sekali sehari, 150mg sekali sehari setelah empat minggu, gangguan regulasi visual, efek seperti sakau, gangguan fungsi hati, DE; (3) Ketokonazol: 200-400mg empat kali sehari. Dapat menghambat sintesis membran sterol dan menghambat enzim yang bergantung pada sitokrom P450, dengan hidrokortison yang menghasilkan penurunan 50% dalam PSA plasma; (4) Comstock: 50mg sekali sehari, secara oral. 150mg sekali sehari, dosis menengah oral ke tingkat depot. Berikatan dengan reseptor androgen di kelenjar prostat dan hipofisis Berikatan dengan reseptor androgen prostat dengan afinitas 4 kali lebih kuat daripada Fuzeol. Afinitas untuk reseptor androgen hipofisis 10 kali lipat lebih besar daripada Fuzeol. Juga bersaing untuk mengikat reseptor mutan dan tipe liar. Ini memiliki waktu paruh yang panjang (5,8 hari) dan cocok untuk tingkat dosis sekali sehari, mencapai tingkat darah yang efektif setelah dosis pertama dengan sedikit pengotor metabolisme tetapi tidak ada aktivitas pasca-biologis. Pembesaran dan kemerahan pada payudara pria dapat terjadi, tanpa efek endokrin lainnya. (iv) Penghambatan 5α-reduktase Boulangerie: 5mg sekali sehari. Menghambat konversi testosteron menjadi dihidrotestosteron (DHT) dalam kelenjar prostat. Ini memiliki efek terbatas dalam mengurangi PSA plasma, tetapi memperlambat peningkatan kembali kadar PSA setelah operasi radikal untuk “kanker prostat”. Ini tidak berpengaruh pada fungsi seksual. (v) Obat anti sekresi adrenal (1) Amfiregulin: 100mg, sekali sehari, secara oral. Menghambat pembentukan androgen dengan menghambat sitokrom P450 dan 17-hidroksilase dalam mikrosom adrenal dan testis. Diindikasikan untuk kanker prostat metastatik setelah orchiectomy. Perkembangan hipokalemia harus dipantau secara ketat. (2) Aminoglutethimide: 500 ~ 1000mg, 3 kali sehari, secara oral. Dapat mencegah konversi kolesterol menjadi pregnenolon dan menghambat sintesis androgen di testis dan kelenjar adrenal, serta menghambat sintesis aldosteron, kortisol, dan estrogen, mirip dengan adrenalektomi. Terapi ini diindikasikan pada kasus-kasus di mana terapi endokrin gagal atau pada kanker prostat yang kambuh. Terapi ini memiliki banyak efek samping dan harus digunakan dengan hati-hati. (vi) Blokade Androgen (MAB-MaximalAndrogenBlockade). Temuan terpenting dalam pengobatan endokrin kanker prostat adalah bahwa testis dan kelenjar adrenal memproduksi dihidrotestosteron (DHT) dalam jumlah yang kurang lebih sama, yaitu hormon yang menstimulasi pertumbuhan dan produksi androgen yang aktif secara fungsional pada sel prostat normal maupun kanker. Terapi anti-androgen diberikan pada saat yang sama untuk mencapai hasil pengobatan ‘kanker prostat’ yang diinginkan. 1. Pilihan: orchiectomy ganda + Comstock, orchiectomy ganda + retardasi, orchiectomy ganda + nilumide, orchiectomy ganda + CPA; goserelin + CPA, goserelin + Comstock, goserelin + retardasi, goserelin + CPA; leuprolide + retardasi, leuprolide + nilumide; buserelin + retardasi, buserelin + CPA. 2. Pilihan yang direkomendasikan: (1) orchiectomy ganda + Comstock, goserelin + retardasi, buserelin + CPA orchiectomy + Comstock 50mg sekali sehari, + Blixolide 5mg sekali sehari.