Limfoma sistem saraf pusat primer adalah bentuk limfoma non-Hodgkin ekstra-nodal (limfoma non-Hodgkin, NHL) yang secara klinis jarang terjadi yang terutama menyerang parenkim otak, dengan keterlibatan langka pada membran serebrospinal, sumsum tulang belakang, dan mata, dan menyumbang 1% hingga 2% dari limfoma non-Hodgkin [1] dan 3,10% dari tumor otak primer [2]. Kita sudah tahu itu.
(1) Imunodefisiensi adalah faktor risiko yang pasti untuk limfoma SSP primer, dan kejadiannya ribuan kali lebih tinggi pada populasi sindrom imunodefisiensi yang didapat (AIDS) daripada populasi umum [3], dan juga tinggi pada pasien dengan jenis imunodefisiensi lain dan mereka yang menggunakan obat imunosupresif jangka panjang [4].
(2) Pasien dengan limfoma SSP primer imunokompeten cenderung hadir dengan lesi intrakranial tunggal, sedangkan hampir semua pasien dengan AIDS memiliki banyak lesi.
(3) Pada pasien imunokompeten dengan limfoma SSP primer, fenotipe sel B besar difus menyumbang 90% dari semua tipe histologis, dengan sisanya adalah fenotipe sel B atau T lainnya.
(4) Prognosis keseluruhan limfoma SSP primer lebih buruk daripada limfoma sistemik apabila histologinya sama; dan beberapa agen kemoterapi utama yang digunakan untuk limfoma sistemik, seperti adriamisin dan siklofosfamid, tidak efektif untuk limfoma SSP primer. Sebagai tumor yang sangat ganas pada sistem saraf pusat, limfoma SSP primer, bedah saraf sering kali hanya merupakan langkah diagnostik dan pengobatannya terutama merupakan kombinasi obat sitotoksik, radioterapi dan imunoterapi.
Saat ini, model diagnosis dan pengobatan untuk limfoma SSP primer di Tiongkok adalah pengobatan komprehensif dengan bedah saraf sebagai pemimpin dan partisipasi multidisiplin. Dengan demikian, pemahaman ahli bedah saraf tentang patogenesis, diagnosis, pengobatan dan regresi penyakit tidak diragukan lagi akan berdampak langsung pada tingkat diagnosis dan pengobatan limfoma SSP primer. Meskipun limfoma SSP primer didokumentasikan dengan baik dalam literatur profesional, dokter mungkin masih bingung.
(1) Bagaimana limfoma SSP primer berbeda dari limfoma sistemik? (1) Bagaimana limfoma SSP primer berbeda dari limfoma sistemik? Di manakah limfoma ini terjadi dan bagaimana limfoma ini memasuki sistem saraf pusat?
(2) Apakah biopsi diperlukan untuk memastikan diagnosis limfoma SSP primer? Apakah ada biomarker spesifik?
(3) Bagaimana MRI fungsional membantu dalam diagnosis diferensial dan penentuan hasil?
(4) Apa pilihan dan kombinasi radioterapi, kemoterapi, dan terapi barunya? Bagaimana limfoma SSP primer yang refrakter dan berulang dapat diatasi secara terapeutik? Artikel ini akan mencoba mengulas pertanyaan-pertanyaan ini, dengan mengutip kemajuan penelitian dasar dan klinis terbaru.
I. Perbedaan antara limfoma SSP primer dan limfoma sistemik pada tingkat seluler dan molekuler
Meskipun limfoma SSP primer memiliki beberapa karakteristik limfoma ekstrakranial, namun limfoma ini memiliki pola ekspresi gen dan protein yang unik, dan pada tingkat seluler dan molekuler, limfoma SSP primer berbeda dari limfoma sistemik.
1. CNSlargeB-celllymphoma (CNSLBCL) dan systemiclargeB-celllymphoma (SLBCL) memiliki beberapa ciri fenotipik imunomolekuler yang sama, tetapi karakteristik biologisnya berbeda. Ada dua subtipe limfoma ganas sel B besar sistemik: tipe sel B yang berasal dari pusat germinal dan tipe sel B perifer yang teraktivasi [5]. Limfoma sel B yang berasal dari pusat germinal mengekspresikan imunomarker BCL-6 (B-celllymphoma6protein) dan memiliki prognosis klinis yang secara signifikan lebih baik daripada limfoma sel B perifer aktif. CNSLBCL juga memiliki kecenderungan untuk mengekspresikan BCL-6, tetapi prognosis klinisnya jauh lebih buruk daripada limfoma sel B yang berasal dari pusat germinal. Studi sekuensing DNA telah mengungkapkan adanya bentuk umum mutasi somatik di daerah variabel imunoglobulin sel CNSLBCL, menunjukkan bahwa meskipun sel tumor mengekspresikan BCL-6, molekul yang spesifik untuk limfoma sel B yang berasal dari pusat germinal, namun sel tumor tersebut tidak mengekspresikan BCL-6. CNSLBCL juga sering mengekspresikan penanda fenotipe imunomolekuler MUM-1 (Mutatedmelanoma-associatedantigen1), limfoma tipe sel B perifer yang diaktifkan, sedangkan MUM-1 tidak pernah diekspresikan pada limfoma tipe sel B yang berasal dari pusat germinal [7].
2. Limfoma sel B besar SSP memiliki pola ekspresi gen yang berbeda dari limfoma sel B besar sistemik.
Studi microarray menemukan bahwa setidaknya 100 gen diregulasi dalam limfoma sel B SSP dibandingkan dengan limfoma sel B besar sistemik, termasuk MYC dan PIM1, serta beberapa proto-onkogen yang bermutasi pada limfoma SSP primer [8]. Ekspresi STAT6 juga meningkat pada sel limfoma SSP primer dan sel endotel vaskular, dan STAT6 adalah mediator hilir dari pensinyalan IL-4. Pada pasien dengan limfoma SSP primer yang diobati dengan metotreksat (MTX) dosis tinggi, ekspresi STAT6 memprediksi perkembangan tumor awal dan memperpendek kelangsungan hidup pasien. Beberapa produk gen yang diekspresikan secara berbeda pada SSP primer dan limfoma sistemik adalah komponen matriks ekstraseluler dalam jaringan otak dan tidak diperlukan untuk lingkungan mikro kelenjar getah bening, seperti osteopontin, chitinase-3-like1, kolagen, tipeVI, alpha1 (kolagen, tipeVI, alfa1), laminin, alfa4.) Regulasi diferensial RGS13 pada limfoma SSP primer juga patut diperhatikan, karena protein ini memainkan peran regulasi dalam respons terhadap faktor kemotaktik. Ada juga perubahan genetik spesifik pada limfoma SSP primer. Misalnya, 40% lesi limfoma SSP primer memiliki penghapusan gen CDKN2A, yang mengkodekan onkoprotein p14ARF14 [9]. p14ARF14 bertindak untuk mempromosikan stabilisasi gen TP53 dan menonaktifkan kinase yang bergantung pada siklus tertentu untuk menghambat siklus sel. Pada 20% hingga 40% pasien dengan limfoma SSP primer, terjadi inaktivasi gen TP53, sedangkan mutasi gen TP53 jarang terjadi. Ini menunjukkan pentingnya p14ARF14 dalam patogenesis limfoma SSP primer [10]. Perubahan pada kromosom 12q juga telah diamati pada pasien dengan limfoma SSP primer, dan gen siklus sel seperti murinedoubleminute2 (MDM2) dengan cyclin-dependent kinase4 (CDK4) dan onkogen GLI1 terlokalisasi di sini [11]. 66 Delesi kromosom 6q terdapat pada 66% lesi limfoma SSP primer dan berhubungan dengan berkurangnya ekspresi proteintyrosinephosphatase, receptortype, K (PTPRK), kandidat onkoprotein. Analisis delesi heterozigot, delesi 6q memprediksi kelangsungan hidup yang lebih pendek pada pasien dengan limfoma SSP primer [12].
3, limfosit ganas dan limfosit B memiliki tropisme SSP.
Limfoma SSP primer dan sekunder berbeda dalam kejadiannya. Lebih masuk akal untuk berspekulasi bahwa limfoma sistemik membentuk fokus sekunder di SSP sebagai akibat dari sel-sel ganas yang masuk dan menyerang SSP, sedangkan pada limfoma SSP primer, limfosit B yang masuk ke dalam SSP distimulasi untuk berubah dengan proliferasi dan menyebabkan limfoma monoklonal karena kurangnya penekanan sel T di SSP.
Peran Bcell-attractingchemokine-1 (BCA-1) (dikodekan oleh gen CXCL13) adalah untuk mempromosikan penempelan limfosit B ke organ limfoid sekunder, termasuk otak dan sumsum tulang belakang. Kemokin BCA-1 baru-baru ini telah terbukti diekspresikan secara luas pada limfoma SSP primer [13], dan gen reseptor untuk BCA-1, CXCR5, juga telah ditemukan diekspresikan bersama dalam sel tumor, menunjukkan bahwa sel limfoma SSP responsif terhadap pensinyalan BCA-1 [14]. Selain itu, limfoma SSP juga mengekspresikan kemokin lain, stromalcell-derivedfactor-1 (SDF-1) (dikodekan oleh gen CXCL12) dan reseptornya pada tingkat tinggi [10]. Selain kemokin, sel B sistemik mungkin mungkin mengekspresikan molekul adhesi spesifik yang memfasilitasi homing ke dalam SSP, tetapi sampai saat ini tidak ada molekul adhesi spesifik yang telah diidentifikasi pada limfoma SSP primer. Hubungan erat antara perkembangan limfoma SSP primer dan EBV terutama terlihat pada pasien dengan AIDS dan mereka yang menjalani imunosupresi jangka panjang [15]. Pada AIDS, sel B yang terinfeksi EBV mengembangkan proliferasi yang tidak terkendali dan mengalami transformasi ganas akibat hilangnya penekanan oleh sel T normal. EBV tidak hanya memiliki peran dalam tropisme SSP pada limfoma SSP primer dalam kondisi AIDS, tetapi pasien dengan NHL sistemik yang dites positif untuk EBV dan juga mengidap AIDS juga lebih mungkin memiliki keterlibatan SSP dibandingkan dengan mereka yang EBV negatif. Pada pasien imunokompeten, limfoma SSP primer tidak terkait dengan infeksi EBV.
II. Prosedur utama dalam diagnosis limfoma ganas pada sistem saraf pusat
Limfoma ganas pada SSP tidak memiliki presentasi klinis yang khas dan pencitraan sering diperlukan untuk diagnosis banding. Alat diagnostik definitif meliputi pencitraan kranial resolusi tinggi dan pencitraan tambahan yang bertujuan untuk mengecualikan limfoma sistemik, analisis patologis sampel tumor yang diperoleh dengan biopsi jaringan otak stereotaktik, dan sitologi aliran cairan serebrospinal atau analisis sitologi. Biopsi vitreous membantu memastikan diagnosis limfoma intraokular.
1. Diagnosis pencitraan limfoma sistem saraf pusat primer
Presentasi pencitraan limfoma SSP primer memiliki dasar patologisnya sendiri. Limfoma SSP primer memiliki serat retikuler yang melimpah, nukleus besar yang kaya akan kromatin, sedikit sitoplasma dan kurangnya organel, dan ribosom yang melimpah, sehingga kandungan air seluler rendah. Infiltrasi sel tumor seperti manset perivaskular menyebabkan kerusakan endotel dan gangguan sawar darah-otak.
(1) Pencitraan resonansi magnetik konvensional: limfoma primer di otak biasanya menunjukkan sinyal yang sama atau sedikit rendah pada T1WI dan sinyal yang sedikit rendah, sama atau tinggi pada T2WI, sementara urutan FLAIR menunjukkan sinyal yang sedikit tinggi atau tinggi dan lebih tinggi dari sinyal T2WI yang sesuai. Peningkatan kontras sering menunjukkan peningkatan kontras homogen yang ditandai sebagai akibat dari gangguan sawar darah-otak yang memungkinkan kontras menembus ke dalam ruang ekstraseluler. Penting untuk dicatat bahwa limfoma otak adalah tumor infiltratif dan peningkatan lesi hanya pada bagian tumor di mana sawar darah-otak telah terganggu, sedangkan bagian tumor yang telah disusupi oleh sel-sel tumor tetapi tidak menyebabkan gangguan sawar darah-otak tidak menunjukkan peningkatan, bahkan jika sinyal T1WI dan T2WI tidak abnormal. Sekuens T2WI dan FLAIR dapat menunjukkan area tumor yang tidak meningkat dan edema serebral yang berasal dari vaskular.
(2) Pencitraan fungsional: Pencitraan fungsional telah memainkan peran yang semakin penting dalam diagnosis diferensial, hasil dan prognosis tumor intrakranial dan secara bertahap mendapatkan penerimaan klinis.
(1) Magnetic Resonance Diffusion-weighted Imaging (MRI): Pada DWI, sinyal bisa sedikit tinggi atau tinggi, atau sama, tetapi yang pertama lebih umum. Pola DWI dan ADC terkait dengan kelimpahan serat retikuler pada limfoma SSP primer, rasio nukleoplasma yang besar, dan difusi molekul air yang terbatas karena kepadatan sel tumor dan ruang ekstraseluler yang kecil. Karena sel-sel limfoma ganas tersusun rapat dan lesi yang tidak diobati dengan hormon steroid jarang mengalami degenerasi kistik dan nekrosis, nilai ADC mereka umumnya lebih rendah daripada tumor neuroepitelial bermutu tinggi, dan meskipun masih belum ada ambang batas ADC yang diterima untuk membedakan keduanya, lesi dengan nilai ADC yang lebih rendah cenderung didiagnosis sebagai limfoma ganas otak. Dalam model tikus limfoma non-Hodgkin, nilai ADC dikaitkan dengan proliferasi sel tumor dan juga dengan perubahan kepadatan sel tumor yang diinduksi selama pengobatan dan respons terhadap pengobatan [16]. nilai ADC yang rendah menunjukkan kepadatan sel tumor yang tinggi dan kelangsungan hidup yang singkat pada limfoma SSP primer [17]; Nilai ADC juga dapat digunakan untuk memprediksi efektivitas kemoterapi pada pasien dengan limfoma SSP primer.
Pencitraan perfusi: Baik perfusi CT dan MRI berbobot perfusi (PWI) dapat mencerminkan perubahan hemodinamik yang disebabkan oleh tumor, dan indikator yang umum digunakan termasuk volume darah otak (CBV) dan permeabilitas permukaan (PS). CT perfusi lebih akurat daripada PWI, tetapi PWI lebih banyak digunakan karena penggunaan MRI pra operasi untuk tumor otak. Secara histologis, limfoma SSP primer ditandai oleh infiltrasi sel-sel tumor yang berpusat pada pembuluh darah, sering dikombinasikan dengan oklusi pembuluh darah kecil dan kerusakan endotelium, yang mengakibatkan gangguan sawar darah-otak. Hal ini bisa dibedakan dari tumor neuroepitelial tingkat tinggi.
(iii) Spektroskopi resonansi magnetik: Limfoma SSP primer menunjukkan penurunan N-asetilaspartat (NAA) dan peningkatan puncak lipid, laktat, dan kolin pada magneticresonancespectroscopy (MRS), tetapi tidak spesifik, membuat MRS saja sulit dibedakan dari keganasan lainnya. keganasan lainnya. MRS dan PET dapat digunakan sebagai pelengkap pencitraan anatomi jika terjadi sisa tumor atau regresi penyakit.
Dengan pengobatan limfoma SSP primer, peningkatan DWI karena keterbatasan difusi molekul air dapat sembuh dalam beberapa hari, dan intensitas dan luasnya peningkatan kontras MRI berkurang dan kemudian menghilang atau fragmen kecil tetap ada, sementara pencitraan FLAIR, meskipun berkurang luasnya, terus menunjukkan bukti penyakit pada pencitraan FLAIR bahkan bertahun-tahun setelah penyembuhan tumor. Oleh karena itu, adanya sisa bercak kecil peningkatan dan pencitraan FLAIR membuat sulit untuk menyimpulkan bahwa telah terjadi “respons lengkap” terhadap pengobatan.
2. Biopsi jaringan dan kepastian diagnostik sitologi
Biopsi jaringan adalah alat penting dalam diagnosis limfoma SSP primer. Namun, ada 4% risiko perdarahan intrakranial dengan biopsi otak stereotaktik [18], dan biopsi masih gagal untuk mengkonfirmasi diagnosis pada 8% -9% pasien dengan lesi intraserebral [19]. Selain itu, karena pengobatan kortikosteroid menyebabkan respons sementara dan efektif terhadap limfoma SSP primer dan mengurangi kemampuan diagnostik biopsi otak stereotaktik, harus dihindari sebelum biopsi atau ditunda sampai 2 minggu setelah penghentian obat [20]. Dalam beberapa kasus luar biasa, diagnosis juga dapat dibuat berdasarkan pencitraan dan CSF tanpa memerlukan biopsi jaringan. Limfoma SSP primer yang memiliki kecenderungan untuk berkembang di ventrikel dan meninges yang berdekatan menunjukkan bahwa tumor cenderung menyebar melalui cairan serebrospinal; limfoma meningeal terjadi pada sekitar 10% hingga 20% pasien dengan limfoma SSP primer. Oleh karena itu, pungsi lumbal wajib dilakukan pada semua pasien, kecuali dalam kasus di mana peningkatan tekanan intrakranial merupakan kontraindikasi. Sitologi CSF berulang juga bermanfaat dalam diagnosis limfoma SSP primer, namun hanya 15-31% pasien yang didiagnosis secara definitif dengan metode ini [21].
Studi proteomik cairan serebrospinal telah mengidentifikasi sekitar 80 protein yang secara kuantitatif meningkat pada cairan serebrospinal pasien dengan limfoma SSP primer, di mana tingkat ekspresi antitrombin III dikaitkan dengan penurunan kelangsungan hidup secara keseluruhan pada pasien yang telah mengalami regresi, dan merupakan protein biomarker potensial untuk limfoma SSP primer yang dapat digunakan sebagai indikator diagnosis non-invasif [22]. Perkembangan limfoma SSP primer pada pasien AIDS terkait erat dengan infeksi EBV, dan pengujian PCR untuk EBV memiliki nilai prediktif positif yang tinggi untuk limfoma SSP primer [23]. Jika pasien dengan AIDS memiliki tes PCR positif untuk EBV, dan jika hasil PET atau SPECT konsisten dengan pasien dengan limfoma SSP primer, dan infeksi seperti Toxoplasma gondii dapat dikecualikan, diagnosis limfoma SSP primer dapat dikonfirmasi secara langsung tanpa biopsi jaringan [24].
3. Tidak termasuk diagnosis limfoma sistemik
Sembilan puluh persen pasien dengan limfoma SSP tidak memiliki limfoma sistemik bersamaan, tetapi evaluasi sistemik masih penting karena keberadaan limfoma sistemik sangat penting untuk diagnosis dan pilihan pengobatan. Pasien dengan limfoma SSP primer harus didiagnosis dengan NHL stadium IV dengan keterlibatan SSP jika mereka ditemukan memiliki bukti limfoma ganas sistemik yang terjadi bersamaan. NCCN merekomendasikan CT scan dada, perut, dan panggul, dengan pencitraan PET dipertimbangkan jika perlu. Skrining untuk limfoma sistemik juga mencakup biopsi sumsum tulang, dan bukti terbaru menunjukkan bahwa penataan ulang klonal gen rantai berat imunoglobulin (IgH) menunjukkan keterlibatan sumsum tulang subklinis [25]. Ultrasonografi testis menunjukkan bahwa sekitar 30% limfoma testis bermetastasis ke otak. Tes darah dan fungsi hati secara rutin juga harus dilakukan. Karena limfoma SSP primer berhubungan dengan HIV, skrining untuk HIV juga penting dan memberikan petunjuk untuk pengobatan pasien dengan limfoma SSP primer co-morbid dan HIV. Kadar serum lactatedehydrogenase (LDH) yang meningkat merupakan indikasi prognosis yang buruk [26]. Faktor-faktor utama yang mempengaruhi adalah
Prinsip pengobatan limfoma sistem saraf pusat
Limfoma sistem saraf pusat memiliki perjalanan singkat, perkembangan yang cepat, prognosis buruk dan sangat mematikan. Pasien dengan limfoma SSP primer yang baru didiagnosis memiliki median kelangsungan hidup hanya 3 bulan jika tidak diobati. Penyakit ini bersifat infiltratif difus dan pembedahan saja tidak efektif, dengan kekambuhan dan perkembangan yang terjadi dengan cepat setelah pembedahan. Namun demikian, telah ditetapkan bahwa beberapa intervensi terapeutik efektif pada limfoma SSP primer, seperti terapi kortikosteroid steroid, penyinaran eksternal, kemoterapi dan imunoterapi. Sebagai hasil dari penerapan terapi kombinasi baru, tingkat kelangsungan hidup 5 tahun untuk pasien dengan limfoma SSP primer telah dilaporkan meningkat menjadi 30-40% [27]. Namun demikian, secara umum, tidak ada pengobatan optimal untuk limfoma sistem saraf pusat primer.
1. Manajemen medis dari status klinis yang stabil dari tumor otak dan sumsum tulang belakang yang menduduki dapat menyebabkan krisis klinis dengan konsekuensi bencana. Oleh karena itu, tergantung pada tingkat keparahan kondisi klinis, pasien dengan limfoma SSP primer mungkin memerlukan intervensi farmakologis tepat waktu atau dekompresi bedah untuk menyelamatkan nyawa mereka dan mendapatkan waktu untuk diagnosis dan manajemen lebih lanjut. Lesi limfoma SSP primer sensitif terhadap kortikosteroid, yang tidak hanya membunuh sel tumor tetapi juga mengurangi oedema yang diinduksi tumor dengan tingkat respons hingga 70% [20]. Namun demikian, tumor hanya dapat mempertahankan respons sementara terhadap steroid, dan steroid juga dapat mengurangi kemanjuran diagnostik biopsi bedah akibat disintegrasi sel tumor, yang malah dapat menunda konfirmasi diagnosis dan penerapan pengobatan definitif. Oleh karena itu, pada pasien dengan diagnosis limfoma ganas yang diusulkan, steroid harus diberikan setelah biopsi selesai, jika kondisinya memungkinkan. Biopsi bedah hanya dapat mengatasi diagnosis, tetapi intervensi bedah langsung juga dapat dilakukan apabila limfoma SSP primer memiliki efek yang menonjol, yang menyebabkan peningkatan tekanan intrakranial, herniasi otak akut, atau krisis neurosurgical lainnya. Namun demikian, harus jelas bahwa pembedahan, baik reseksi total maupun parsial, tidak menghasilkan manfaat kelangsungan hidup secara keseluruhan bagi pasien. Median kelangsungan hidup untuk perawatan bedah saja mirip dengan pasien yang tidak diobati [28].
2. Tindakan pengobatan lini pertama
(1) Radioterapi: Penyinaran seluruh otak eksternal saja pernah menjadi pengobatan dasar untuk limfoma sistem saraf pusat primer. Hasil penelitian retrospektif menunjukkan bahwa tingkat respons keseluruhan untuk terapi radiasi adalah 90%, dengan tingkat respons lengkap 60%. Kelangsungan hidup rata-rata pasien dengan limfoma SSP primer yang menerima iradiasi eksternal seluruh otak saja adalah 12-18 bulan [29]. Karena sifat infiltratif dan multifokal dari lesi limfoma SSP primer, terapi radiasi seluruh otak (WBRT) adalah pengobatan radioterapi yang lebih disukai. Iradiasi sumsum tulang belakang, di mana tidak ada lesi yang ditemukan, tidak memiliki bukti untuk mendukung manfaat pengobatan secara keseluruhan; sebagian besar lesi kambuh di daerah yang diradiasi, menunjukkan bahwa kegagalan pengobatan disebabkan oleh keterbatasan terapi radiasi itu sendiri, daripada bidang yang tidak memadai [30]. Dosis yang lebih rendah dari iradiasi seluruh otak juga mengurangi kemanjuran antitumor, dengan penurunan kelangsungan hidup bebas perkembangan dan kelangsungan hidup secara keseluruhan ketika dosis dikurangi dari 45 Gy menjadi 30,6 Gy. Efek samping yang umum dari iradiasi seluruh otak adalah disfungsi neurokognitif. Kira-kira 2/3 pasien yang telah menerima iradiasi seluruh otak mengalami neurotoksisitas tertunda, yang menyebabkan disfungsi otak, demensia progresif, dan inkontinensia urin.
(2) Kombinasi radioterapi dan kemoterapi: Kombinasi iradiasi seluruh otak dan kemoterapi sistemik meningkatkan tingkat respons terhadap pengobatan dan kelangsungan hidup pasien pada limfoma SSP primer, tetapi insiden neurotoksisitas terkait pengobatan juga tinggi. Sebuah rejimen kombinasi pada pasien non-AIDS dengan limfoma SSP primer, dimulai dengan MTX sistemik dan intratekal yang diikuti oleh dua program kemoterapi sistemik dengan sitarabin setelah perawatan iradiasi seluruh otak, menunjukkan kelangsungan hidup keseluruhan median 42,5 bulan, lebih lama daripada pada pasien yang diobati dengan radioterapi saja [27]. Neurotoksisitas terjadi pada 24% pasien saat follow-up dan meningkat selama bertahun-tahun. Sebuah laporan klinis Eropa tentang kombinasi metotreksat dan iradiasi seluruh otak menunjukkan bahwa 63% pasien mengalami gangguan kognitif meskipun ada respons lengkap terhadap pengobatan [31]. Dalam sebuah studi yang dilakukan oleh Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) tentang radioterapi gabungan untuk limfoma SSP primer, pasien diberikan lima rangkaian kemoterapi farmakologis dengan metotreksat dosis tinggi + vinkristin + prokarbazin secara sistemik dan metotreksat intratekal sebelum dosis total 45 Gy iradiasi seluruh otak. dan pemberian metotreksat intratekal [32]. Pasien memiliki tingkat respons lengkap 36% terhadap kemoterapi, tingkat respons 94% terhadap seluruh rejimen kombinasi, kelangsungan hidup median 24 bulan dan kelangsungan hidup secara keseluruhan 36,9 bulan, dengan peningkatan yang lebih signifikan dalam kelangsungan hidup secara keseluruhan pada pasien di bawah usia 60 tahun (kelangsungan hidup median 50,4 bulan). Kejadian neurotoksisitas tertunda pada kelompok ini adalah 15% dan sering menjadi penyebab kematian [32]. Studi berikutnya yang dilakukan oleh organisasi ini bertujuan untuk mengurangi dosis iradiasi seluruh otak dengan kemoterapi induksi untuk mengurangi toksisitas dan memperpanjang kelangsungan hidup pasien. Para peserta pertama kali menerima lima hingga tujuh rangkaian kemoterapi kombinasi rituximab + methotrexate + procarbazine + vincristine (R-MPV); dosis iradiasi seluruh otak berikutnya dikurangi menjadi 23,4 Gy pada pasien yang merespons sepenuhnya terhadap kemoterapi, sementara iradiasi seluruh otak tetap pada dosis standar 45 Gy pada pasien lain; setelah radioterapi, pasien menerima dua rangkaian kemoterapi sitarabin dosis tinggi lagi. Pasien memiliki tingkat respons keseluruhan 93% terhadap rejimen kemoterapi gabungan ini dan tingkat respons lengkap 78% terhadap kemoterapi. Tingkat kelangsungan hidup 2 tahun untuk pasien dengan tanggapan lengkap dan tidak lengkap terhadap kemoterapi induksi sebelum radioterapi masing-masing adalah 67% dan 57% [33]. Regimen induksi kemoterapi pra-radiasi lainnya adalah teniposide + carmustine + methylprednisolone + kemoterapi sistemik cytarabine dan intratekal methotrexate diikuti dengan iradiasi otak utuh 45Gy. Tingkat respons pasien secara keseluruhan terhadap rejimen ini adalah 81%, dengan median kelangsungan hidup keseluruhan 46 bulan, tetapi angka kematian terkait pengobatan tinggi pada 10% [34].
Dalam rejimen radioterapi dan kemoterapi gabungan, apakah radioterapi atau kemoterapi harus diberikan terlebih dahulu? Kemoterapi yang diberikan sebelum radioterapi adalah rejimen yang lebih disukai karena alasan-alasan berikut: rejimen kombinasi kemoterapi-pertama kurang neurotoksik daripada rejimen kombinasi radioterapi-pertama; gangguan sawar darah-otak pada limfoma SSP primer memfasilitasi distribusi obat, sedangkan penyusutan tumor dan penutupan sawar darah-otak karena radioterapi-pertama mengurangi distribusi obat di otak; dan kemoterapi-pertama memfasilitasi penilaian efektivitas kemoterapi tanpa adanya variabel radioterapi yang terjadi bersamaan. (2) Kemoterapi saja: Walaupun kemoterapi saja bukan merupakan pengobatan untuk tumor, namun bukan pula pengobatan untuk otak.
(3) Kemoterapi saja: Meskipun limfoma SSP primer memiliki banyak fitur patologis limfoma sistemik, responsifitas limfoma SSP primer terhadap agen kemoterapi yang diketahui sangat berbeda dari limfoma sistemik. Misalnya, kemoterapi kombinasi sistemik dengan siklofosfamid, adriamisin, vinkristin dan kortikosteroid sangat efektif pada limfoma sel B besar sistemik tetapi tidak pada limfoma SSP primer, dan bahkan ketika dikombinasikan dengan iradiasi seluruh otak tidak meningkatkan manfaat kelangsungan hidup untuk pasien dengan limfoma SSP primer [35]. Meskipun penelitian menunjukkan perbedaan molekuler yang signifikan antara limfoma SSP primer dan limfoma sistemik, perbedaan respons pengobatan antara keduanya sebagian besar disebabkan oleh permeabilitas agen kemoterapi yang rendah terhadap sawar darah-otak. Distribusi obat dan farmakokinetik sangat penting untuk kemanjuran limfoma SSP primer. Pada pasien dengan leukemia meningeal atau karsinoma meningeal, tingkat metotreksat di SSP hanya 1/30 dari tingkat sistemik. metode untuk mengatasi penghalang untuk masuk ke SSP termasuk metotreksat intratekal, metotreksat dosis tinggi yang diberikan secara sistemik, dan obat osmolitik untuk membuka sawar darah-otak. Data klinis dan farmakokinetik menunjukkan bahwa pemberian metotreksat dosis tinggi secara sistemik lebih baik untuk mempertahankan konsentrasi obat sitotoksik dalam cairan serebrospinal [36]. Studi retrospektif juga tidak menemukan manfaat kelangsungan hidup tambahan dari pemberian metotreksat intratekal pada pasien limfoma SSP primer yang sudah menerima terapi metotreksat dosis tinggi sistemik. Evaluasi kemoterapi berbasis metotreksat saja menyimpulkan bahwa kemoterapi saja juga sangat efektif dan dapat mengurangi efek samping terapi kombinasi dengan iradiasi seluruh otak. Dalam sebuah penelitian di Sloan-Kettering Memorial Cancer Centre, New York, dari 13 pasien lanjut usia (usia median 74 tahun) yang menerima rejimen kemoterapi berbasis metotreksat, 12 merespons pengobatan dan 11 menunjukkan peningkatan status; dari sembilan pasien yang memiliki gangguan kognitif sebelum pengobatan, delapan menunjukkan peningkatan fungsi kognitif dan hanya satu yang mengembangkan kognisi baru dalam kondisi penyakit yang progresif. Ensefalopati materi putih yang diinduksi metotreksat mungkin telah terjadi [37]. Pada tahun 1999, Rumah Sakit Umum Massachusetts mengevaluasi efikasi, toksisitas dan kualitas pasca pengobatan pasien dengan limfoma SSP primer yang diobati dengan monoterapi metotreksat dosis tinggi [38]. 31 pasien imunokompeten dengan limfoma SSP primer menerima monoterapi metotreksat dosis tinggi pada 8gMm2 setiap 2 minggu; dosis dikurangi pada pasien dengan fungsi ginjal yang buruk. Hasil penelitian menunjukkan bahwa semua pasien merespons pengobatan, dengan 65% pasien memiliki respons lengkap; status perilaku pasien meningkat secara signifikan, dengan median skor Carlsbad meningkat dari 40 menjadi 90; median kelangsungan hidup secara keseluruhan adalah >30 bulan; dan 90% pasien dengan respons lengkap terhadap pengobatan masih hidup pada 2 tahun pengobatan. Toksisitas obat termasuk leucopenia, gagal ginjal akut non-oligurik dan mucositis, tetapi jarang terjadi. Pengamatan selama 2 tahun terhadap kualitas kelangsungan hidup dan kinerja kognitif dari sekelompok 11 pasien dengan respons lengkap menunjukkan bahwa semua pasien memiliki fungsi kognitif dan memori yang terpelihara. Karena rejimen kemoterapi berbasis metotreksat dosis tinggi kurang toksik dibandingkan kombinasi radioterapi dan radioterapi, kombinasi metotreksat dosis tinggi dan agen lain telah diusulkan, seperti kemoterapi kombinasi metotreksat dosis tinggi, temozolomide, rituximab (MTR) diikuti dengan kemoterapi kombinasi lanjutan dengan sitarabin dan etoposida; rejimen lain termasuk metotreksat sistemik dosis tinggi dan kemoterapi intratekal. metotreksat, isosiklofosfamid, siklofosfamid, sitarabin, prednison, dan vinkristin.
3. Pengobatan limfoma intraokular Regimen pengobatan yang diindikasikan untuk limfoma intraokular pada dasarnya mirip dengan limfoma SSP primer intrakranial. Metotreksat dosis tinggi intravena 24 jam secara terus menerus dapat membawa obat ke tingkat sitotoksik di bilik anterior mata dalam waktu 7 jam. Baik metotreksat dan sitarabin efektif pada limfoma intraokular [39]. Sebuah studi klinis aplikasi sistemik metotreksat untuk limfoma intraokular menunjukkan bahwa tujuh dari sembilan pasien memiliki responsif objektif dan empat pasien mempertahankan responsif obat selama 8 hingga 36 bulan masa tindak lanjut. Terapi radiasi okular sama efektifnya [40], tetapi seperti halnya terapi radiasi untuk limfoma SSP primer intrakranial, reaksi yang melumpuhkan terhadap terapi radiasi, seperti katarak, kerusakan retina, dan kehilangan penglihatan, adalah umum. Data klinis yang menggunakan beberapa suntikan intravitreal methotrexate menunjukkan bahwa hampir semua dari 36 pasien limfoma okular mencapai remisi klinis, dan tidak ada satupun dari mereka yang mengalami kekambuhan. Rituximab intravitreal digunakan untuk mengobati limfoma okular pada konsentrasi> 10 ngMml selama 72 hari, dan rituximab juga terbukti efektif secara obyektif pada dua pasien limfoma okular yang tidak dapat mentolerir metotreksat intravitreal [41].
Untuk pasien dengan lesi refraktori atau berulang, tindakan perbaikan dapat mencakup retreatment dengan metotreksat dosis tinggi, terapi temozolomide atau rejimen kemoterapi kombinasi; terapi perbaikan dengan iradiasi otak secara keseluruhan; imunoterapi; dan kemoterapi perbaikan intensif + transplantasi sel punca autologus. Pasien yang diobati dengan metotreksat dosis tinggi di Rumah Sakit Umum Massachusetts mencapai responsifitas pengobatan yang tinggi, remisi berkelanjutan dan toksisitas obat yang dapat ditoleransi [42]. 22 pasien (usia median 58 tahun) diobati dengan metotreksat dosis tinggi setelah lesi kambuh pertama kali, 20 di antaranya mencapai remisi lengkap, dengan kelangsungan hidup keseluruhan median 61,90 bulan. Dalam sebuah penelitian, tujuh pasien yang kambuh diberikan rejimen kemoterapi kombinasi termasuk procarbazine + lomustine + vincristine dengan tingkat respons keseluruhan 86% dan empat tetap dalam kelangsungan hidup bebas perkembangan 1 tahun setelah kambuh. Sebuah uji klinis yang melihat efek kemoterapi remedial temozolomide menunjukkan tingkat respons keseluruhan 31% dan tingkat kelangsungan hidup satu tahun 31% pada 36 pasien [43]. Pengobatan perbaikan dengan 36 Gy iradiasi seluruh otak pada pasien yang gagal dalam terapi induksi metotreksat dosis tinggi menghasilkan tingkat respons keseluruhan sebesar 74% dan median kelangsungan hidup keseluruhan 10,90 bulan. Dari sembilan pasien yang diobati dengan radiosurgery stereotaktik remedial, lima memiliki lesi rekuren di tempat yang jauh yang diiradiasi dan empat bertahan selama satu tahun [44]. Imunoterapi adalah pengobatan yang menjanjikan untuk limfoma SSP primer yang refrakter dan berulang. Rituximab adalah antibodi monoklonal terhadap CD2O, protein permukaan sel yang hanya diekspresikan pada sel B dewasa dan bukan pada neuron atau sel glial. Uji klinis telah sepenuhnya menunjukkan keefektifan rituximab dalam pengobatan limfoma sel B sistemik dan rejimen kombinasi dengan rituximab telah menjadi standar perawatan. Masalah utama dengan penggunaan rituximab dalam pengobatan limfoma SSP primer adalah bioavailabilitasnya yang rendah di SSP pusat, dengan konsentrasi obat dalam cairan serebrospinal hanya 0,1% dari konsentrasi serum [45], tetapi rituximab telah ditemukan untuk mempertahankan konsentrasi obat yang tinggi dalam cairan serebrospinal pasien dengan limfoma meningeal. Dalam uji klinis fase I rituximab intratekal pada sembilan pasien dengan limfoma SSP primer berulang, empat kasus mencapai respons lengkap dan dua kasus menunjukkan respons parsial; dari jumlah tersebut, dua kasus yang diobati dengan 50 mg rituximab memicu reaksi toksik yang membatasi dosis dan mengembangkan hipertensi derajat III [46]. Namun, kombinasi rituximab intratekal dan agranulositosis yang dimediasi liposom pada 14 pasien dengan meningitis limfomatosa tidak menunjukkan toksisitas tambahan dengan kemanjuran moderat dari kombinasi ini. Kombinasi rituximab dan temozolomide juga merupakan salah satu tindakan terapi perbaikan. Transplantasi sel punca autologus adalah modalitas pengobatan baru yang telah diakui secara klinis untuk pengobatan pasien dengan limfoma sistemik yang kambuh dan berisiko tinggi, dan telah diterapkan pada pengobatan limfoma sistem saraf pusat primer. Hal ini sangat efektif pada pasien muda yang kambuh, tetapi pengobatan pasien yang lebih tua dapat memicu kematian terkait pengobatan yang lebih tinggi. Dalam sebuah studi klinis yang dirancang untuk mengamati kemanjuran kemoterapi perbaikan yang ditingkatkan diikuti dengan transplantasi sel induk autologus pada pasien dengan limfoma SSP primer yang refrakter dan progresif, dua rangkaian etoposide + sitarabin dosis tinggi diberikan, diikuti dengan pretreatment dengan leucovorin + cetapide + cyclophosphamide pada pasien yang sensitif terhadap kemoterapi dan akhirnya transplantasi sel induk autologus. 27 dari 43 pasien yang disertakan menerima pra-perawatan dan transplantasi sel induk autologus dan 26 berada dalam remisi lengkap; median kelangsungan hidup keseluruhan adalah 18,30 bulan untuk semua pasien dibandingkan dengan 58,60 bulan bagi mereka yang menerima kemoterapi yang ditingkatkan dan penyelamatan sel induk; tiga dari mereka meninggal karena reaksi toksik terkait pengobatan setelah terapi remedial, dua dari sepsis, satu dari reaksi neurotoksik dan satu dari biopsi otak setelah terapi remedial mengakibatkan pendarahan. Hasil uji coba ini menunjukkan bahwa terapi remedial semacam itu sebaiknya tidak digunakan pada pasien berusia >60 tahun. Sebuah penelitian sebelumnya menunjukkan bahwa dari tujuh pasien lansia yang menerima perawatan ini, lima meninggal karena penyebab terkait pengobatan. Dalam penelitian lain, 28 pasien dengan limfoma SSP primer diobati dengan kemoterapi induksi selama dua hari dengan metotreksat (3,5 gMm2) dan sitarabin (3 gMm2), diikuti dengan pretreatment dengan karmustin + etoposida + sitarabin + melphalan, dan akhirnya diselamatkan dengan transplantasi sel induk autologus. Sebuah studi klinis tahun 2008 memberikan pengobatan perbaikan dan transplantasi sel punca kepada pasien yang membutuhkan iradiasi seluruh otak yang tidak merespons sepenuhnya terhadap pengobatan lini pertama. Transplantasi sel punca. Tiga dari 23 pasien meninggal selama pengobatan, semuanya akibat reaksi neurotoksik yang tertunda setelah penyinaran seluruh otak. Tingkat kelangsungan hidup dua tahun secara keseluruhan adalah 48%, dibandingkan dengan 61% bagi mereka yang menerima transplantasi sel induk autologus [48].
Obat sitotoksik dan terapi radiasi yang saat ini digunakan untuk mengobati limfoma SSP primer bersifat neurotoksik, terutama penyinaran otak secara keseluruhan, sehingga penting untuk menyelidiki terapi dan strategi pengobatan yang baru, lebih efektif dan kurang toksik. Pilihan yang sedang dievaluasi meliputi penggunaan pemetrexed chelator (antagonis asam folat yang baru disetujui), penggunaan methotrexate, procarbazine dan vincristine yang dikombinasikan dengan rituximab, dan evaluasi pembukaan sawar darah-otak.