n Antikoagulan yang umum digunakan n Antikoagulasi setelah operasi katup n Antikoagulasi setelah operasi koroner n Antikoagulasi pada fibrilasi atrium setelah operasi jantung n Ringkasan Trombosis arteri dan vena serta tromboemboli tidak jarang terjadi setelah operasi jantung, dan antikoagulasi yang tepat sangat penting. Hal ini telah dibahas dalam operasi pasca-katup, periode perioperatif pencangkokan bypass arteri koroner, serta dalam manajemen fibrilasi atrium dan manajemen trombosis vena dalam. Antikoagulan yang umum digunakan] Proses trombosis melibatkan tiga tahap: adhesi trombosit, agregasi dan pelepasan, aktivasi sistem koagulasi, dan pembentukan fibrin. Untuk ketiga tahap ini, obat antitrombotik dibagi menjadi obat antiplatelet, obat antikoagulan, dan obat trombolitik. Dua yang pertama terutama digunakan untuk mencegah pembentukan trombus arteri dan vena, sedangkan yang terakhir digunakan untuk melisiskan trombus. Antikoagulan dibagi menjadi tiga kategori: 1) penghambat tidak langsung trombin, termasuk heparin umum (UFH) dan heparin molekul rendah (LMWH); 2) penghambat langsung trombin, hirudin; 3) antagonis vitamin K, seperti antikoagulan berbasis kumarin. Agen antiplatelet dibagi menjadi empat kategori: 1) obat yang menghambat metabolisme asam arakidonat trombosit, seperti penghambat siklooksigenase aspirin dan fenilsulfonazon; 2) obat yang meningkatkan cAMP intraplatelet, seperti pansientin, prostasiklin, dan prostaglandin E1; 3) obat yang secara khusus menghambat aktivasi trombosit oleh ADP, seperti tiklopidin dan klopidogrel; dan 4) antagonis reseptor fibrinogen membran trombosit. Di sini kami terutama memperkenalkan beberapa yang umum digunakan setelah operasi jantung. Heparin adalah glikosaminoglikan tersulfasi dengan berat molekul 3000-30.000 D, dengan rata-rata 15.000 D. Efek antikoagulan heparin terutama diperantarai oleh antitrombin III. Antitrombin III adalah penghambat serin hidrolase dan berikatan dengan serin sebagai pusat aktif faktor koagulasi (trombin, Xa, Ⅺa, Ⅻa, Ⅸa) untuk membentuk kompleks, sehingga membuat faktor koagulasi ini tidak aktif. Mekanisme kerja antikoagulan heparin adalah mempercepat pembentukan kompleks antitrombin III-trombin, yang dapat meningkatkan laju pembentukan kompleks antitrombin III-trombin sebanyak 1000 kali lipat dan juga meningkatkan laju reaksi antara antitrombin III dan trombin sebanyak 4 hingga 15 kali lipat. Heparin adalah campuran komponen dengan berat molekul yang berbeda dan afinitas yang berbeda untuk antitrombin III. Pusat aktivitas antikoagulan terutama pada fragmen dengan berat molekul rendah (3000-5000D), yang memiliki afinitas tinggi terhadap antitrombin III, sisa fragmen lainnya memiliki efek antikoagulan yang lemah pada konsentrasi terapeutik. Heparin tidak disekresikan dalam ASI dan tidak melewati plasenta, oleh karena itu tidak memengaruhi koagulasi janin dan dapat digunakan pada wanita hamil. Heparin juga tidak melewati membran plasma (pleura, peritoneum dan meninges), sehingga penggunaan lokal pada cairan dialisis peritoneal hanya menimbulkan sedikit efek sistemik. Heparin sebagian besar dimetabolisme di hati oleh heparinase menjadi uroheparin yang kurang aktif. Sensitivitas heparin meningkat pada pasien dengan kerusakan hati dan ginjal yang parah. Trombositopenia adalah reaksi merugikan yang umum terjadi, biasanya terjadi pada hari ke-10 hingga ke-15 setelah pengobatan heparin, dan dapat terjadi beberapa jam setelah pemberian heparin pada pasien yang telah menggunakan heparin sebelumnya. Trombositopenia bersifat reversibel dan akan pulih sekitar 4 hari setelah penghentian obat dan mekanismenya adalah respons imun. Overdosis heparin dapat menyebabkan perdarahan, dan fisetin menetralkan heparin dan berikatan dengannya untuk membentuk kompleks yang tidak aktif dan tidak larut. Oleh karena itu, perdarahan yang disebabkan oleh peningkatan heparin primer atau overdosis heparin yang berasal dari medis dapat diobati dengan obat ini. Heparin molekul rendah Heparin molekul rendah (LMWH) dapat diturunkan dari heparin normal melalui pembelahan kimiawi menjadi rantai polisakarida pendek, atau dapat dibuat secara simultan selama proses produksi heparin. Seperti heparin normal, molekul-molekul ini masih merupakan campuran heterogen dari polisakarida sulfat tetapi memiliki berat molekul rata-rata yang lebih kecil (rata-rata 4000-5000D) dan rentang distribusi yang lebih sempit. Mekanisme kerja antikoagulan LMWH sama dengan heparin, melalui pengikatan sekuens pentosan spesifik dalam molekul ke residu lisin dalam antitrombin III, yang mempercepat inaktivasi faktor pembekuan oleh antitrombin III dan menghasilkan aksi antikoagulan. Dibandingkan dengan heparin, LMWH memiliki karakteristik sebagai berikut: 1) efek anti-Xa yang kuat dan efek anti-trombin IIa yang lemah. 2) durasi kerja yang lama karena LMWH kurang bermuatan negatif dibandingkan dengan heparin, memiliki afinitas yang lebih rendah terhadap protein plasma, tidak berikatan dengan endotel dan tidak dibersihkan oleh retikulosit. 3) lebih sedikit dampaknya terhadap fungsi trombosit dan tidak menyebabkan penurunan jumlah trombosit. 4) efek pro-fibrinolitik yang lebih kuat, tetapi risiko perdarahan lebih kecil. (5) Pemberian subkutan lebih terserap sempurna, dengan ketersediaan hayati 90% dan waktu paruh 2-6 jam, dan diekskresikan dari urin melalui ginjal. LMWH memiliki efek antikoagulan heparin biasa tanpa beberapa efek samping heparin, dan dapat disuntikkan secara subkutan tanpa memerlukan tes hematologi khusus, sehingga lebih nyaman digunakan dan dapat digunakan untuk pasien rawat jalan. Struktur sublimasi utama vitamin K adalah menaquinone, yang terlibat dalam karboksilasi rantai samping glutamat terminal-N dari faktor-faktor ini selama biosintesis faktor pembekuan yang bergantung pada vitamin K, sedangkan residu r-karboksiglutamat terminal-N dari faktor-faktor tersebut berikatan dengan Ca2 + untuk meningkatkan pembekuan darah. Efek farmakologis antikoagulan berbasis kumarin terutama untuk menghambat interkonversi dithiothreitol siklik dengan dithiothreitol teroksidasi, sehingga menghambat pemanfaatan vitamin K oleh faktor koagulasi yang bergantung pada vitamin K dan menghambat biosintesis protrombinogen, faktor VII, faktor IX, dan faktor X, sehingga waktu protrombin diperpanjang. Antagonisme vitamin K menunggu hingga faktor-faktor ini habis sampai batas tertentu dalam tubuh sebelum dapat memberikan efek antikoagulannya. Setelah memulai pengobatan dengan antikoagulan oral, perlu menunggu 12-24 jam sampai efek obat muncul, dan biasanya diperlukan waktu 36-48 jam untuk mencapai puncak efek antikoagulan. (Tabel 1) Tabel 1 Awal kerja antikoagulan oral dan waktu untuk mencapai puncak kerja (jam) Awal kerja puncak Setelah penghentian, protrombin kembali normal Antikoagulan baru Lebih cepat daripada dicoumarin 24 ~ 48 48 ~ 72 jam Warfarin 12 ~ 18 24 ~ 72 5 ~ 6 hari Dikoumarin 12 ~ 24 24 ~ 72 4 hari atau lebih Dikoumarin baru 12 24 ~ 48 48 ~ 72 jam IV. Aspirin Aspirin dapat menonaktifkan sebagian aktivitas oksidase siklik Aktivitas oksidase menonaktifkan sebagian produksi asam arakidonat dari PGG2 dan PGH2, yang mengakibatkan berkurangnya sintesis TXA2. Aspirin dosis tinggi menghambat siklooksigenase sel endotel vaskular, yang mengakibatkan penurunan sintesis prostaglandin endoperoksida dan dengan demikian penurunan sintesis PGI2 oleh sel endotel vaskular. PGI2 memiliki fungsi antitrombotik dengan menghambat adhesi dan agregasi trombosit pada permukaan dinding pembuluh darah. Aspirin dosis kecil hanya menghambat produksi TXA2 trombosit dan tidak memengaruhi sintesis PGI2 di dinding pembuluh darah. Aspirin diabsorpsi dengan cepat dan sempurna setelah pemberian oral. Sebagian besar diserap di usus kecil dan sebagian kecil di lambung. Konsentrasi plasma mencapai puncaknya dalam 1 hingga 2 jam. Setelah penyerapan, dengan cepat dihidrolisis menjadi asam salisilat. Waktu paruh plasma adalah 15-20 menit dan tingkat pengikatan protein plasma adalah 41%. Asam salisilat adalah metabolit utama aspirin, dimetabolisme secara perlahan di dalam tubuh, memiliki konsentrasi plasma yang tinggi dan dapat dipertahankan hingga 2-3 jam. Dosis aspirin yang tepat adalah 100 ~ 500mg / d. Aspirin memiliki efek penghambatan yang tidak dapat diubah pada agregasi trombosit yang diinduksi TXA2, dan efek anti-trombosit dari dosis oral tunggal aspirin berlangsung selama 5 ~ 7 hari, yang secara kasar sebanding dengan periode kelangsungan hidup trombosit. Oleh karena itu, obat harus dihentikan setidaknya selama 5 hari sebelum pencangkokan bypass arteri koroner. Efek samping utama aspirin adalah iritasi pada mukosa lambung dan merupakan kontraindikasi pada penderita tukak lambung. Gejala gastrointestinal dapat dikurangi dengan pemberian sebagai pelarut enterik, pelepasan yang diperpanjang, pelarut berair atau dengan makanan. Kadang-kadang, obat ini terlihat menyebabkan reaksi alergi seperti kejang otot polos dan ruam. Aspirin saat ini merupakan obat antiplatelet yang paling umum digunakan dan telah mencapai kemanjuran positif pada sindrom koroner akut, pencegahan sekunder infark miokard, PCI dan cangkok bypass arteri koroner perioperatif. V. Ticlopidine Ticlopidine, senyawa thienopyridine, adalah kelas antagonis reseptor ADP yang secara spesifik dan kuat menghambat agregasi trombosit yang diinduksi oleh ADP pada fase I dan fase II, dan tidak dapat dipulihkan. Ini cepat diserap sekitar 80% setelah pemberian oral dan tingkat penyerapan dapat ditingkatkan 20% setelah makan. Tingkat pengikatan protein adalah 98%. Ini adalah biotransformasi di hati dan memiliki setidaknya 20 metabolit, tidak ada yang memiliki aktivitas anti-trombosit secara in vitro. Setelah dosis oral tunggal ticlopidine 250mg, waktu konsentrasi darah puncak adalah 2 jam dan waktu paruh 8-12 jam. Efek antiplatelet terlihat setelah 2-4 hari pemberian dosis terus menerus (250mg dua kali sehari), dengan efek terkuat terlihat setelah 8-11 hari dan kadar darah yang stabil setelah 14-21 hari. 60% diekskresikan oleh ginjal dan 23% oleh saluran empedu dan feses. Efeknya dipertahankan selama beberapa hari setelah penghentian obat (setara dengan periode kelangsungan hidup trombosit). Efek samping yang serius adalah neutropenia (2,4-4%) dan purpura trombotik trombositopenik (jarang). Beberapa uji coba menunjukkan bahwa tiklopidin setidaknya sama efektifnya dengan aspirin dalam pengobatan sindrom koroner akut dan dalam pencegahan sekunder infark miokard, dan tiklopidin telah berhasil digunakan setelah pencangkokan bypass arteri koroner untuk mengurangi tingkat penyumbatan pembuluh darah vena. Namun, karena efek sampingnya yang serius, obat ini sekarang telah digantikan oleh clopidogrel yang bekerja lebih cepat, lebih manjur, dan lebih aman. Clopidogrel adalah antagonis reseptor ADP generasi baru, dengan struktur kimia yang mirip dengan tiklopidin. Clopidogrel pertama kali dipasarkan di AS pada tahun 1998 dengan nama dagang Plavix, dan diluncurkan di Cina pada bulan Agustus 2001. Sekarang obat ini telah menggantikan tiklopidin. Clopidogrel mencegah agregasi trombosit yang dimediasi ADP dan pelepasan materi partikulat dengan mengikat secara selektif dan ireversibel pada reseptor ADP yang berpasangan dengan adenilat siklase permukaan trombosit melalui metabolit aktifnya (SR26334), dan menghambat pengikatan fibrinogen yang diinduksi oleh ADP pada glikoprotein membran trombosit teraktivasi IIb / IIIa. Efek anti-trombosit dari clopidogrel bergantung pada dosis. Clopidogrel oral diserap dengan cepat dan tidak terpengaruh oleh makanan atau penekan asam. Setelah penyerapan, obat ini dimetabolisme dengan cepat terutama di hati menjadi produk aktif SR26334. SR26334 memiliki waktu puncak 1 jam. >Konsentrasi obat dan konsentrasi obat efektif SR26334 meningkat secara proporsional dengan dosis clopidogrel dari 50-150 mg. Efek penghambatan trombosit clopidogrel 75 mg secara oral setiap hari mencapai kondisi mapan dalam 3-7 hari dan tingkat penghambatan rata-rata dipertahankan pada 40-60%. Waktu paruh eliminasi metabolit utama dalam plasma adalah 8 jam dan fungsi trombosit serta praktik perdarahan umumnya kembali ke garis dasar secara bertahap dalam waktu 5 hari setelah penghentian obat. Clopidogrel dan metabolitnya diekskresikan melalui urin dan feses, masing-masing mencapai 50% dari total. Clopidogrel memiliki efek samping gastrointestinal yang jauh lebih rendah daripada aspirin dan efek samping hematologi yang serupa dengan aspirin. Antikoagulasi setelah operasi katup] Kontak darah dengan bahan permukaan katup prostetik dan sifat hemodinamik non-fisiologis dari lokasi katup memulai respons koagulasi tubuh, yang mengarah pada pembentukan jaring fibrin dan gumpalan trombosit dan pembentukan trombosis katup prostetik. Trombosis katup prostetik dapat menyebabkan disfungsi katup dan komplikasi serius akibat emboli dari gumpalan darah yang terlepas, dan oleh karena itu, antikoagulasi diperlukan setelah pemasangan katup mekanis dan bioprostetik. Katup mekanis memerlukan antikoagulasi seumur hidup, sedangkan katup biologis umumnya harus diantikoagulasi dalam waktu singkat. Antikoagulasi adalah metode yang paling umum digunakan di dalam dan luar negeri, dan paling sering digunakan di Cina. (2) Heparin dan kumarin dalam kombinasi silang, yaitu 3-5 hari setelah operasi, heparin intravena pertama, sehingga APTT mencapai 55-70 detik, sambil memulai warfarin oral, ketika efek warfarin mencapai persyaratan antikoagulan, hentikan heparin, lanjutkan pengobatan warfarin. 3) Rejimen agen antiplatelet yang dikombinasikan dengan kumarin direkomendasikan dalam pedoman ACC/AHA 2006 untuk pengobatan penyakit katup jantung, dengan rejimen antikoagulan aspirin (75-100 mg/d) + warfarin untuk mereka yang memiliki penggantian katup mekanis dan/atau faktor risiko tinggi, dan antikoagulan aspirin + warfarin selama tiga bulan untuk mereka yang memiliki katup biologis dan tidak memiliki faktor risiko tinggi, diikuti dengan aspirin saja selama lebih dari satu tahun. Terdapat kontroversi mengenai dua rejimen yang terakhir. Sebagian besar ahli di Cina tidak menganjurkan kombinasi warfarin + aspirin atau warfarin + heparin, karena mereka percaya bahwa kombinasi tersebut tidak mengurangi kejadian emboli tetapi meningkatkan risiko perdarahan. Namun, penulis percaya bahwa dua rejimen antikoagulan yang terakhir masih memiliki nilai klinis yang tinggi pada pasien yang berisiko tinggi mengalami tromboemboli yang dikombinasikan dengan pembedahan katup (fibrilasi atrium, atrium kiri yang besar, riwayat tromboemboli, insufisiensi ventrikel kiri, dan kondisi hiperkoagulasi). Bagian berikut ini berfokus pada penggunaan antikoagulan oral Warfarin. Warfarin dapat diberikan dalam dosis pemeliharaan atau dalam dosis jenuh. Metode dosis pemeliharaan mengacu pada penggunaan dosis kecil 2,5 mg Warfarin setiap hari mulai 1-2 hari setelah operasi dan menyesuaikan dosis setelah 2-3 hari sesuai dengan hasil tes; metode dosis saturasi mengacu pada dosis pertama 5-7,5 mg / hari mulai 1-2 hari setelah operasi selama 2-3 hari dan kemudian memulai dosis pemeliharaan dan menyesuaikan dosis sesuai dengan hasil tes. Kedua metode tersebut dapat mencapai rentang terapi dalam waktu sekitar 5 hari, tetapi metode dosis saturasi rentan terhadap antikoagulasi berlebih, sedangkan metode dosis pemeliharaan lebih aman. Dosis terapeutik Warfarin sangat dekat dengan dosis toksik dan harus dipantau kekuatan antikoagulannya dan dosisnya disesuaikan dengan hasil tes. Di masa lalu, indeks pemantauan kekuatan antikoagulan adalah waktu protrombin (PT), yang diperlukan untuk mencapai 1,5-2,0 kali nilai kontrol normal. Namun, karena sumber protrombin yang berbeda dalam reagen yang digunakan untuk pengujian di berbagai negara atau wilayah dan sensitivitas yang berbeda terhadap aktivitas faktor pembekuan yang bergantung pada vitamin K, penggunaan PT sebagai standar untuk pemantauan kekuatan antikoagulan tidak dapat diandalkan. Pada tahun 1982, WHO mengusulkan untuk mengganti waktu protrombin (PT) dengan rasio normalisasi internasional (INR), yang merupakan kalibrasi aktivitas reagen protrombin yang berbeda dengan menggunakan Indeks Sensitivitas Internasional (ISI). Hasilnya adalah waktu protrombin terstandardisasi, yang merupakan hasil pengindeksan rasio waktu protrombin (PTR) dengan nilai ISI. Intensitas antikoagulan AS adalah INR 3,0 hingga 4,5 hingga tahun 1992, ketika diubah menjadi INR 2,5 hingga 3,5 karena kejadian perdarahan masif, dan pedoman ACC/AHA 2006 merekomendasikan intensitas antikoagulan INR 2,0 hingga 3,0 setelah AVR mekanis dan operasi flap bioprostetik serta INR 2,5 hingga 3,5 setelah MVR mekanis, di samping adanya faktor risiko tinggi (fibrilasi atrium Secara umum, terdapat kecenderungan penurunan intensitas antikoagulasi standar di negara-negara asing. Kekuatan antikoagulan yang paling umum digunakan di Cina adalah INR 2,0 hingga 3,0, yang didasarkan pada karakteristik populasi Oriental dan didasarkan pada standar luar negeri. Karena tidak ada laporan penelitian tentang antikoagulasi massal berdasarkan INR, maka belum dapat diusulkan standar intensitas antikoagulasi yang benar-benar sesuai untuk INR yang sesuai dengan karakteristik pasien kami. Dalam beberapa tahun terakhir, sebagian besar laporan di Tiongkok menunjukkan bahwa kejadian perdarahan terkait antikoagulasi setelah operasi flap mekanis secara signifikan lebih tinggi daripada kejadian tromboemboli, sehingga mengusulkan standar intensitas antikoagulasi yang lebih rendah. Penulis merekomendasikan rentang antikoagulasi intensitas yang lebih rendah (AVR INR 1,8-2,3, MVR, DVR INR 2,0-2,5) setelah penggantian flap mekanis di Tiongkok, yang dapat mencegah tromboemboli secara memuaskan sekaligus mengurangi perdarahan terkait antikoagulasi. Pemantauan intensitas antikoagulasi harus dimulai pada hari kedua pemberian dosis, periode penyesuaian biasanya memakan waktu 1 hingga 2 minggu, diukur setiap 1 hingga 2 hari sekali, setelah periode penyesuaian dapat diukur seminggu sekali, sebulan sekali setelah keluar, atau 3 bulan sekali jika nilai yang diukur stabil selama 2 hingga 3 kali berturut-turut. 4. Penyesuaian dosis antikoagulan Penyesuaian dosis antikoagulan oral terutama pada minggu-minggu awal pasca operasi. Beberapa pasien yang sudah lama mengonsumsi warfarin oral perlu menyesuaikan dosisnya karena hasil INR yang diukur beberapa kali berada di luar kisaran target. Penyesuaian dosis Warfarin harus didasarkan pada tingkat deviasi INR dan respons pasien sebelumnya terhadap penyesuaian dosis; peningkatan atau penurunan 5-20% adalah tepat; perubahan yang terlalu besar mungkin berlebihan. Penyesuaian dosis tidak boleh dilakukan terlalu sering karena INR tidak berubah hingga beberapa hari setelah strip. 1) Antikoagulasi yang tidak memadai: Jika INR di bawah nilai target, tambahkan 1/4 atau 1/8 dari dosis pemeliharaan yang sesuai. Jika antikoagulasi yang tidak memadai secara signifikan terus terjadi, faktor obat harus diperiksa, apakah obat tersebut telah rusak, apakah ada faktor yang mengganggu seperti muntah atau diare selama pemberian, dan jika perlu, ganti ke tablet dengan nomor batch yang berbeda atau antikoagulan lainnya. (2) Antikoagulasi yang berlebihan: Jika INR melebihi 3,0, kurangi dosis pemeliharaan sebanyak 1/4 atau 1/8 dan periksa kembali INR setelah 24 jam; jika INR melebihi 5,0, hentikan Warfarin dan tunggu hingga INR turun ke kisaran target sebelum memulai dengan dosis yang lebih kecil. Pasien dengan tanda-tanda perdarahan dapat diberikan vitamin K3 oral, vitamin K1 intravena atau plasma beku segar atau protrombin kompleks. 4. Antikoagulasi setelah penggantian katup bioprostetik dan valvuloplasti mitral Insiden tromboemboli setelah penggantian katup bioprostetik adalah rendah, tetapi masih terjadi, terutama pada awal masa implantasi, ketika trombi cenderung terbentuk di sekitar kain anulus yang dijahit; tiga bulan setelah pembedahan, setelah anulus terendotelisasi sepenuhnya, insiden tromboemboli menurun secara signifikan. Oleh karena itu, protokol antikoagulasi setelah penggantian katup bioprostetik dimulai dengan antikoagulasi Warfarin pada bulan Maret. Pada pasien yang lebih tua dan rentan mengalami perdarahan, aspirin saja dapat digunakan untuk antikoagulasi. Regimen antikoagulasi setelah valvuloplasti mitral dengan cincin prostetik implan dimodelkan pada manajemen setelah penggantian katup bioprostetik. Penulis merekomendasikan bahwa kekuatan antikoagulasi setelah valvuloplasti mitral dengan penggantian katup biologis dan implantasi cincin buatan di Cina harus dalam kisaran antikoagulasi INR 1,8 hingga 2,3. IV. Gangguan antikoagulasi 1. Gangguan obat terhadap kerja kumarin Beberapa obat umum yang meningkatkan atau mengurangi efek antikoagulan kumarin ditampilkan pada Tabel 2 Tabel 2 Obat yang mengganggu efek antikoagulan kumarin Efek yang meningkat Efek yang berkurang Alkohol Vitamin K Allopurinol Obat tidur Simetidin Estrogen Steroid (steroid) Kontrasepsi oral Anti-inflamasi nyeri Rifampisin Quinidin Salisilat Metotreksat Sulfonamid Obat yang memiliki efek mengganggu yang signifikan, seperti vitamin K, harus dihindari dan pada beberapa kasus digantikan dengan obat lain. Jika penggunaan jangka panjang diperlukan, misalnya kontrasepsi oral, dosis berbasis kumarin dapat disesuaikan dengan menguji INR di laboratorium beberapa kali pada awal penambahan dan setelah penghentian. Peningkatan jangka pendek dari obat tertentu, seperti obat flu atau antibiotik spektrum luas, gangguannya tidak signifikan, umumnya tidak perlu menyesuaikan dosis coumarin. 2, efek diet pada peran coumarin diet normal dan kebiasaan gaya hidup obat antikoagulan adalah gangguan minimal. Hanya perlu memperhatikan tahap penyesuaian dosis antikoagulan, karena bayam, kubis, kembang kol, kacang polong segar dan sayuran lainnya serta hati babi dan daging lainnya yang kaya vitamin K, dapat membuat waktu protrombin menjadi lebih pendek, harus tepat untuk meningkatkan jumlah obat. 3. Faktor lain Pasien yang lebih tua dan dalam kondisi umum yang buruk lebih sensitif terhadap antikoagulan oral dan dosisnya lebih kecil. Selain itu, penyakit tertentu dapat mengurangi penyerapan vitamin K dan dengan demikian meningkatkan efek antikoagulan kumarin, seperti disentri, obstruksi empedu, hepatitis akut, hipertiroidisme, pembedahan, dan infeksi berat. Pada gagal jantung kongestif, sintesis faktor koagulasi oleh hati terganggu dan sensitivitas terhadap antikoagulan oral meningkat, sehingga sering kali memerlukan pengurangan dosis atau bahkan penundaan antikoagulasi. V. Komplikasi Antikoagulasi 1. Perdarahan Perdarahan adalah komplikasi antikoagulasi yang paling umum dan penting pada orang Tiongkok, dengan insiden 0,7-10,4% per tahun pasien, jauh lebih tinggi daripada di Eropa dan Amerika Serikat (1,4-2,4% per tahun pasien). Tidak ada korelasi negatif antara kejadian perdarahan dan kejadian emboli. Perdarahan dapat dibagi menjadi perdarahan umum (perdarahan subkutan, hematuria, aliran menstruasi yang berlebihan, epistaksis, perdarahan subkonjungtiva, dll.) dan perdarahan berat (yang menyebabkan rawat inap, transfusi, atau kematian pasien). Perdarahan intrakranial adalah komplikasi antikoagulan yang paling berbahaya, dengan insiden 0,3-1% per tahun pasien dan angka kematian 60%. Faktor-faktor yang terkait dengan perdarahan pada antikoagulasi Warfarin adalah: 1) Intensitas antikoagulasi: Intensitas antikoagulasi setelah penggantian katup jantung berkaitan erat dengan laju perdarahan. Dalam beberapa tahun terakhir, telah diakui bahwa antikoagulasi yang berlebihan merupakan penyebab penting perdarahan pasca operasi, dan intensitas antikoagulasi telah dikurangi hingga berbagai tingkat; 2) faktor pasien: orang dengan riwayat perdarahan gastrointestinal sebelumnya, gangguan perdarahan, insufisiensi hati dan ginjal, hipertensi dan penyakit pembuluh darah lainnya rentan terhadap perdarahan, dan tingkat perdarahan secara signifikan lebih tinggi pada orang berusia ≥70 tahun; 3) durasi antikoagulan: perdarahan kemungkinan besar terjadi pada tiga bulan pertama antikoagulan; 4) durasi antikoagulan 4) Kombinasi agen antiplatelet seperti aspirin; 5) Ras: orang non-Kaukasia memiliki risiko perdarahan yang jauh lebih tinggi dibandingkan orang Kaukasia dan antikoagulasi harus difokuskan pada pencegahan perdarahan. 2. Trombosis dan Tromboemboli Katup Prostetik Insiden emboli setelah pembedahan katup mekanis telah dilaporkan dalam literatur Eropa dan Amerika sekitar 2,0-3,8% per tahun pasien, sedangkan di Cina dilaporkan lebih rendah, yaitu 0,3-1,48% per tahun pasien. Faktor-faktor yang terkait dengan terjadinya emboli adalah: 1) jenis katup: katup biologis memiliki insiden tromboemboli terendah, dan katup bileaflet dengan aliran sentral memiliki peluang lebih kecil untuk membentuk trombus dibandingkan katup dengan aliran perifer. 2) lokasi penggantian katup jantung: AVR memiliki angka emboli terendah (0,17-2,3% pasien-tahun), MVR sekitar dua kali lipat lebih sering terjadi (1,3-4,0% pasien-tahun), dan penggantian katup ganda (DVR) memiliki angka emboli terendah. (3) Intensitas antikoagulan: Intensitas antikoagulan yang tidak memadai merupakan predisposisi terjadinya emboli. 4) Faktor-faktor lain: Fibrilasi atrium, atrium kiri raksasa, dan insufisiensi jantung kiri merupakan faktor risiko terjadinya emboli. Ketika pembedahan diperlukan karena alasan lain setelah penggantian katup, antikoagulan dan pembedahan dapat ditangani dengan empat cara berikut ini. (1) Antikoagulasi tanpa henti: pembedahan kecil pada permukaan tubuh, di mana tekanan dapat diberikan pada lokasi pembedahan untuk menghentikan pendarahan, seperti jahitan yang jelas dan pungsi toraks, dapat dilakukan tanpa antikoagulasi tanpa henti. Namun, prosedur yang lebih dalam atau tidak dapat dihentikan dengan kompresi lokal tidak boleh dilakukan dengan antikoagulasi. (2) Penundaan antikoagulasi: Jika antikoagulasi belum dimulai setelah penggantian katup dan karena suatu alasan diperlukan pembedahan darurat, permulaan antikoagulasi harus ditunda. Dimungkinkan untuk menunda dimulainya antikoagulasi untuk pembedahan darurat pada periode awal pasca operasi karena trombosit sering berkurang secara signifikan setelah pembedahan sirkulasi ekstrakorporeal; pola makan pasien belum kembali normal, asupan vitamin K terbatas, fungsi hati yang buruk dan obat-obatan dapat memperpanjang waktu protrombin. Misalnya, trakeotomi, dialisis peritoneal gagal ginjal akut, debridemen nekrosis parsial pada betis, dll. 3) Hentikan antikoagulasi: ketika antikoagulasi telah dimulai setelah penggantian katup dan pembedahan darurat diperlukan, antikoagulan dapat dihentikan dan vitamin K 120mg intravena harus disuntikkan, dan waktu protrombin harus diperiksa ulang sekitar 4 ~ 5 jam, jika normal atau mendekati normal, pembedahan dapat dilakukan; untuk pasien yang tidak bisa menunggu, vitamin K1 harus disuntikkan segera setelahnya operasi untuk meringankan masalah darurat, operasi harus dihentikan dengan hati-hati, waktu protrombin harus diperiksa ulang pada 4 jam setelah injeksi dan sayatan harus dijahit untuk mengakhiri operasi setelah menunggu tidak ada perdarahan. Lanjutkan antikoagulasi oral 48 jam setelah operasi. Kasus-kasus di mana antikoagulasi berbasis kumarin telah dihentikan dengan vitamin K1 mungkin tidak efektif terhadap antikoagulasi berbasis kumarin selama 1 minggu atau lebih, dan antikoagulasi dapat dilanjutkan dengan menggunakan kombinasi silang antara heparin dan kumarin. (4) Penghentian antikoagulan: Jika operasi elektif diperlukan setelah penggantian flap, antikoagulan dapat dihentikan selama 2-3 hari sebelum operasi, dan operasi dapat dilanjutkan 48 jam setelah operasi jika waktu protrombin diperiksa mendekati normal. Antikoagulan harus dilanjutkan 6 minggu setelah pembedahan untuk pembedahan tengkorak. 2. Antikoagulasi pada wanita usia subur Antikoagulasi pada wanita usia subur setelah penggantian flap tidak berbeda secara signifikan dengan antikoagulasi pada pasien pria secara umum, tetapi berbeda pada kasus-kasus khusus seperti menstruasi, kontrasepsi oral, kehamilan, dan persalinan. 1) Menstruasi Pada wanita dengan menstruasi normal sebelum operasi, sebagian besar pasien yang mengonsumsi antikoagulan setelah penggantian flap akan mengalami peningkatan aliran menstruasi dibandingkan dengan periode sebelum operasi dan dapat berhenti mengonsumsi Warfarin atau mengurangi separuh jumlah Warfarin dari hari sebelum menstruasi hingga hari sebelum menstruasi hampir selesai. Pasien dengan perdarahan uterus fungsional yang teratur sebelum operasi, antikoagulan pasca operasi dapat memperpanjang periode menstruasi dan meningkatkan aliran menstruasi. Jika perdarahan berat, vitamin K1 dapat disuntikkan untuk menghentikan perdarahan, dan jika perdarahan berat yang berulang-ulang diperlukan untuk menghentikan perdarahan dengan obat-obatan, perawatan microwave atau histerektomi dapat digunakan. 2) Kontrasepsi oral Sebagian besar kontrasepsi yang saat ini digunakan terdiri dari estrogen yang dikombinasikan dengan progestin. Estrogen dapat mengurangi efek antikoagulan oral dan meningkatkan risiko tromboemboli. Oleh karena itu, penting untuk memeriksa waktu protrombin dan menyesuaikan dosis obat secara tepat waktu. Setelah penggunaan kedua jenis obat tersebut menjadi teratur, tidak perlu menambah jumlah tes laboratorium tambahan. 3) Kehamilan dan persalinan Kehamilan dapat menimbulkan dua risiko bagi ibu: pertama, beban jantung yang berlebihan; dan kedua, keadaan hiperkoagulasi darah ibu selama kehamilan. Kehamilan diperbolehkan 2-3 tahun setelah penggantian katup karena adanya perbaikan hemodinamik dan fungsi jantung yang nyata setelah penggantian katup. Regimen antikoagulasi selama kehamilan masih kontroversial. Kumarin adalah antikoagulan yang efektif dan mudah diberikan, tetapi dapat melewati penghalang plasenta ke dalam janin dan memiliki tingkat teratogenik yang tinggi. Heparin memiliki berat molekul yang tinggi dan tidak melewati plasenta, tetapi kurang efektif dalam antikoagulasi dan kurang nyaman digunakan. Sebelumnya, protokol antikoagulasi untuk kehamilan adalah dengan menggunakan heparin selama trimester pertama dan 2 minggu sebelum persalinan, sedangkan antikoagulasi warfarin oral diberikan selama sisa kehamilan. Namun, dalam praktik klinis, rejimen ini sulit dijalankan dan tidak ada perbedaan yang signifikan dalam tingkat keguguran dan teratogenik dengan antikoagulan Warfarin saja. Dalam beberapa tahun terakhir, tingkat teratogenik janin dengan antikoagulan Warfarin telah berkurang secara signifikan di luar negeri, sementara di Tiongkok tidak ada teratogenik janin yang dilaporkan, yang kemungkinan disebabkan oleh pengurangan jumlah Warfarin yang digunakan. Oleh karena itu, penggunaan rejimen antikoagulan dosis rendah tunggal (<5 mg/d) selama kehamilan aman dan dapat diandalkan. Pasien dapat diakhiri selama kehamilan karena keadaan hiperkoagulasi atau kelebihan sirkulasi, biasanya sebelum bulan ketiga kehamilan. Antikoagulasi pada penghentian kehamilan dikelola dengan menghentikan antikoagulan selama 2-3 hari sebelum operasi, melakukan operasi setelah memeriksa waktu protrombin yang normal dan melanjutkan antikoagulasi 48 jam setelah operasi. Pasien harus dirawat di rumah sakit untuk observasi 1 hingga 3 minggu sebelum tanggal persalinan yang diharapkan. Jika antikoagulan oral tidak dihentikan, operasi caesar disarankan. Waktu protrombin harus diperiksa terlebih dahulu. Setelah kontraksi uterus pasien dimulai, vitamin K 120mg harus disuntikkan secara intramuskular dan diperiksa ulang dalam 3 hingga 5 jam. Jika waktu protrombin mendekati normal, operasi caesar dapat dilakukan untuk mengeluarkan janin. Bayi baru lahir harus diberi vitamin K15mg melalui vena umbilikalis. pemberian ASI harus dihentikan karena ASI mengandung antikoagulan. Memulai kembali terapi antikoagulan 48 hingga 72 jam setelah operasi. [Antikoagulasi setelah operasi koroner] Tujuan utama terapi antitrombotik setelah pencangkokan bypass arteri koroner adalah untuk mencegah penyumbatan pembuluh darah cangkok bypass. Tingkat penyumbatan cangkok vena safena adalah 10-15% pada bulan pertama setelah operasi, 25% pada tahun pertama setelah operasi, 2-4% penyumbatan baru per tahun dalam 2-5 tahun, dan hingga 50% penyumbatan dalam sepuluh tahun setelah operasi. Sebaliknya, tingkat penyumbatan selama 10 tahun untuk arteri mamaria interna kiri adalah sekitar 10%. Perubahan patologis pada pembuluh cangkok vena safena dibagi menjadi beberapa tahap: 1) tahap awal (bulan pertama setelah operasi), yang didominasi oleh agregasi trombosit yang diinduksi secara teknis dan trombosis; 2) tahap menengah (satu bulan hingga satu tahun setelah operasi), yang ditandai dengan hiperplasia intima yang diperantarai trombosit dan trombosis, yang sesuai dengan tahap awal pembentukan plak aterosklerosis; 3) tahap akhir (lebih dari satu tahun setelah operasi), yang ditandai dengan progresifitas lesi aterosklerosis yang semakin parah. Menurut pedoman pengobatan ACC/AHA 2004, rejimen antikoagulan pada periode perioperatif pencangkokan bypass arteri koroner direkomendasikan sebagai berikut: 1. Hentikan aspirin dan clopidogrel selama 5-7 hari sebelum operasi. Beralihlah ke heparin molekul rendah secara subkutan dan hentikan heparin molekul rendah 12 jam sebelum operasi. 2. Memulai terapi antiplatelet sedini mungkin setelah pembedahan (setelah ekstubasi) dan menggantinya dengan heparin molekul rendah atau heparin jika ekstubasi tidak dapat dilakukan dalam waktu 12 jam setelah pembedahan. 3. Aspirin saja dapat digunakan untuk antikoagulasi setelah operasi bypass arteri koroner konvensional dengan sirkulasi ekstrakorporeal. Aspirin yang dikombinasikan dengan rejimen clopidogrel direkomendasikan untuk antikoagulasi setelah operasi bypass arteri koroner non-ekstrakorporeal. Dosis agen antiplatelet: aspirin 100 mg/d, clopidogrel 300 mg pada hari pertama dan 75 mg/d setelahnya. pasien disarankan untuk mengonsumsi aspirin seumur hidup dan clopidogrel selama enam bulan. 4. Tambahkan antikoagulan heparin pada awal periode pasca operasi jika terdapat faktor risiko tinggi berikut ini: 1) kondisi darah yang hiperkoagulasi; 2) pasien endarterektomi koroner; 3) lesi arteri koroner yang luas dengan anastomosis distal dengan diameter internal pembuluh darah <1,0 mm dan rekanalisasi yang tidak sempurna; 4) anastomosis pembuluh darah intraoperatif yang tidak optimal. Antikoagulasi untuk fibrilasi atrium pasca operasi setelah operasi jantung】 Fibrilasi atrium adalah aritmia yang paling umum terjadi setelah operasi jantung, dan kejadiannya terkait dengan jenis operasi. Insiden fibrilasi atrium setelah CABG adalah 20-30%, tetapi insiden fibrilasi atrium pada penggantian katup gabungan jauh lebih tinggi, yaitu 57%, dan sebagian besar fibrilasi ini akan sembuh sendiri dalam waktu 24 jam, tetapi mekanismenya masih belum jelas. Fibrilasi atrium jarang terlihat pada pasien dengan penyakit prekordial dan berhubungan dengan atrium kanan yang membesar. Riwayat fibrilasi atrium pra-operasi, pembesaran atrium kiri, usia lanjut, fungsi jantung kiri yang buruk, hipomagnesaemia dan hipokalaemia merupakan faktor risiko untuk pengembangan fibrilasi atrium pasca-operasi. Fibrilasi atrium merupakan faktor risiko independen untuk stroke, dengan insiden 1,5% di bawah usia 60 tahun, meningkat menjadi 23,5% antara usia 80 dan 90 tahun, dan oleh karena itu prinsip dasar pengobatan untuk fibrilasi atrium adalah antikoagulan berdasarkan kontrol denyut ventrikel dan pencegahan komplikasi trombotik. Pada bulan Agustus 2006, ACC/AHA/ESC bersama-sama menerbitkan pedoman terbaru untuk pengobatan fibrilasi atrium. Pedoman baru ini, yang didasarkan pada edisi 2001, mengintegrasikan uji klinis berskala besar yang diterbitkan dalam beberapa tahun terakhir dan memperkaya terapi tromboemboli sebagai fokus pengobatan jangka panjang untuk fibrilasi atrium serta memberikan referensi untuk pengobatan antitrombotik fibrilasi atrium setelah operasi jantung. 1. Pentingnya terapi antitrombotik untuk fibrilasi atrium ditekankan dan obat antitrombotik direkomendasikan untuk pencegahan tromboemboli pada semua pasien dengan fibrilasi atrium, kecuali pada fibrilasi atrium yang terisolasi dan jika terdapat kontraindikasi. 2. Penekanan diberikan pada penentuan strategi pengobatan antitrombotik yang tepat berdasarkan kriteria stratifikasi faktor risiko stroke. Faktor risiko dibagi menjadi tiga kelas (Tabel 3). Direkomendasikan bahwa pasien dengan satu faktor risiko tinggi atau dua faktor risiko menengah harus memilih antikoagulan warfarin dengan intensitas antikoagulan yang efektif sebesar INR 2,0 hingga 3,0; pasien dengan hanya satu faktor risiko menengah dapat memilih aspirin atau warfarin; dan pasien yang tidak memiliki faktor risiko stroke dapat memilih antikoagulan aspirin. (Tabel 4) Tabel 3 Analisis faktor risiko untuk pedoman edisi 2006 Faktor risiko Faktor risiko yang tidak terbukti atau lemah Faktor risiko sedang Faktor risiko tinggi Perempuan Usia >= 75 tahun Stroke sebelumnya, TIA atau emboli Usia 65-74 tahun Hipertensi Stenosis mitral Penyakit jantung koroner Gagal jantung Pasca-penggantian katup Tirotoksikosis Fraksi ejeksi ventrikel kiri <= 35% Diabetes Tabel 4 Antikoagulan untuk fibrilasi atrium Kategori risiko Rekomendasi pengobatan Tidak ada faktor risiko Aspirin 81-325 mg/d Satu faktor risiko sedang Aspirin 81-325 mg/d atau warfarin (INR 2.0-3.0, target 2.5) Satu faktor risiko tinggi atau lebih dari satu faktor risiko sedang Warfarin (INR 2.0-3.0, target 2.5) 3. Tidak ada alternatif klinis selain warfarin untuk fibrilasi atrium Obat baru yang dapat menggantikan warfarin untuk antikoagulasi pada fibrilasi atrium 4 . Terapi anti-trombotik untuk konversi ritme sinus: 1) konversi elektif: fibrilasi atrium selama lebih dari 48 jam, baik dengan resusitasi elektrik atau farmakologis, terapi antikoagulan oral (INR 2.0-3.0) diperlukan 3 minggu sebelum dan 4 minggu setelah resusitasi; 2) konversi darurat: pasien dengan fibrilasi atrium selama lebih dari 48 jam yang memerlukan resusitasi darurat karena ketidakstabilan hemodinamik pertama-tama harus diberikan heparin intravena untuk mencapai waktu APTT 1,5-2,0 normal. 1,5 hingga 2,0 kali dari nilai normal, diikuti dengan defibrilasi. Ini harus diikuti dengan terapi antikoagulan oral selama 4 minggu. 5. Untuk penggantian katup jantung yang dikombinasikan dengan fibrilasi atrium, antikoagulasi harus dilakukan sesuai dengan protokol antikoagulasi penggantian katup. 6. Pada pasien dengan penyakit arteri koroner yang dikombinasikan dengan fibrilasi atrium, pilihan terapi antikoagulasi selalu menjadi tantangan dalam manajemen klinis. Antikoagulasi intensitas rendah dan terapi antiplatelet tidak lebih unggul daripada terapi antiplatelet saja, sedangkan antikoagulasi intensitas sedang yang dikombinasikan dengan antiplatelet pasti meningkatkan risiko perdarahan. Dalam pedoman baru, para ahli merekomendasikan bahwa pada pasien dengan penyakit arteri koroner stabil yang dikombinasikan dengan fibrilasi atrium yang berisiko tinggi mengalami emboli, antikoagulan intensitas sedang dapat dipilih tanpa aspirin, dan antikoagulan dosis yang dimodifikasi efektif untuk mencegah iskemik dan kejadian kardiovaskular. Namun, pada pasien dengan AF setelah PCI atau pencangkokan bypass arteri koroner, agen antiplatelet penting. Karena masih belum ada bukti langsung, kelompok ahli pengembangan pedoman memberikan rekomendasi konsensus untuk situasi ini, yaitu antikoagulan warfarin dengan aspirin dosis kecil (kurang dari 100 mg per hari) dan/atau clopidogrel (75 mg per hari), tetapi hal ini menyebabkan peningkatan risiko perdarahan dan perlu dilakukan pengaturan intensitas dosis antikoagulan. [Rangkuman] 1. Antikoagulan yang biasa digunakan setelah operasi jantung adalah: 2. Antikoagulan diperlukan setelah pemasangan katup mekanis atau biologis. Katup mekanis memerlukan antikoagulasi seumur hidup, sedangkan katup biologis dan valvuloplasti mitral umumnya harus diantikoagulasi selama tiga bulan setelah operasi. 3. Obat berbasis kumarin oral tunggal, Warfarin, adalah rejimen antikoagulan yang paling umum digunakan di dalam dan luar negeri setelah pembedahan katup. Ada dua metode pemberian: dosis pemeliharaan dan dosis saturasi. 4 . Rasio normalisasi internasional (INR) digunakan untuk menggantikan waktu protrombin (PT).