Dalam beberapa tahun terakhir, diagnosis, pengobatan dan penelitian tumor stroma gastrointestinal (GIST) telah berkembang pesat. Untuk mempromosikan diagnosis dan pengobatan GIST yang terstandardisasi dan untuk membangun model kerja sama klinis multidisiplin termasuk patologi, radiologi, pembedahan, dan onkologi medis, maka perlu untuk mengembangkan konsensus ahli atau pedoman praktik klinis sebagai referensi penting.
Dalam hal ini, Konsensus Pakar Tiongkok sebelumnya tentang Diagnosis dan Pengobatan GIST (versi 2009) telah memainkan peran aktif. Makalah ini sekarang sudah diterbitkan.
Bagian I. Prinsip-prinsip diagnosis patologis
1. Definisi GIST
GIST adalah tumor turunan mesenkim yang paling umum dari saluran pencernaan, didorong oleh gen c-kit atau reseptor faktor pertumbuhan yang diturunkan dari trombosit (PDGFRA) yang bermutasi; secara histologis sebagian besar terdiri dari sel gelendong, sel epitelioid, bahkan atau sel pleomorfik yang tersusun dalam bundel atau gambar yang menyebar, dan biasanya positif untuk ekspresi CD117 dan / atau DOG-1 dengan imunohistokimia.
2. Persyaratan untuk spesimen
Spesimen harus segera diperbaiki. Spesimen harus dikirim ke departemen patologi dalam waktu 30 menit setelah pembedahan dan diperbaiki dengan perendaman lengkap dalam larutan formalin 10% netral yang cukup (setidaknya 3 kali volume spesimen). Untuk tumor yang panjangnya ≥2cm, tumor harus dipotong pada interval 1cm untuk mencapai fiksasi yang memadai. Waktu fiksasi harus 12-48 jam untuk memastikan kelayakan dan keakuratan pengujian imunohistokimia dan biologi molekuler selanjutnya. Jika memungkinkan, jaringan segar harus dibekukan dengan benar untuk studi genetik molekuler di masa depan.
3. Diagnosis patologis GIST didasarkan pada
(1) Diagnosis dasar
Secara histologis, GIST dapat diklasifikasikan ke dalam tiga kategori utama berdasarkan morfologi sel: tipe sel spindel (70%), tipe sel epiteloid (20%) dan tipe sel spindel campuran/epiteloid (10%). Imunohistokimia menunjukkan tingkat positif sekitar 95% untuk CD117, 98% untuk DOG-1, 70% untuk CD34, 40% untuk α-SMA, 5% untuk protein S-100 dan 2% untuk Desmin. Gagasan dan kriteria diagnostik.
(1) Untuk kasus dengan pola histologis yang konsisten dengan GIST dan CD117 positif, diagnosis GIST dapat dibuat;
(ii) Diagnosis GIST dapat dibuat untuk tumor dengan pola histologis yang konsisten dengan GIST tetapi negatif untuk CD117 dan positif untuk DOG-1;
(3) Tumor dengan pola histologis yang konsisten dengan GIST tetapi negatif untuk CD117 dan DOG-1 harus dirujuk ke laboratorium biologi molekuler spesialis untuk pengujian mutasi pada gen c-kit atau PDGFRA untuk membantu dalam membuat diagnosis definitif GIST. Jika terdapat mutasi pada gen ini, diagnosis GIST dapat dibuat;
(iv) Pada kasus dengan pola histologis yang konsisten dengan GIST tetapi negatif untuk CD117 dan DOG-1 dan tanpa mutasi pada gen c-kit atau PDGFRA, diagnosis GIST yang mungkin dapat dibuat jika tumor lain seperti tumor otot polos dan tumor neurogenik dapat disingkirkan. Lihat Gambar 91-1.
(2) Pengujian genetika
Pengujian genetik harus dilakukan di laboratorium yang memenuhi syarat. Amplifikasi reaksi berantai polimerase (PCR) – pengurutan langsung direkomendasikan untuk memastikan akurasi dan konsistensi hasil tes.
Pengujian mutasi gen penting untuk mendiagnosis kasus-kasus yang sulit, memprediksi kemanjuran terapi yang ditargetkan secara molekuler, dan memandu pengobatan klinis. Komite Ahli merekomendasikan bahwa analisis genetik harus dilakukan dengan adanya
(i) Semua GIST yang awalnya didiagnosis berulang dan GIST metastatik yang diusulkan terapi yang ditargetkan secara molekuler;
(ii) Terapi ajuvan Imatinib diindikasikan untuk kasus-kasus dengan risiko kekambuhan sedang hingga tinggi setelah pembedahan GIST primer yang dapat direseksi;
(iii) Analisis mutasi c-kit atau PDGFRA harus dilakukan pada kasus-kasus yang sulit untuk memperjelas diagnosis GIST;
(iv) Membedakan antara GIST NF1, triad Carney lengkap atau tidak lengkap, GIST familial dan GIST pediatrik.
Setidaknya, ekson 11, 9, 13 dan 17 dari gen c-kit dan ekson 12 dan 18 dari gen PDGFRA harus diuji mutasinya. Karena sebagian besar GIST (65-85%) memiliki mutasi pada ekson 11 atau 9 dari gen c-kit, kedua ekson ini dapat diprioritaskan dalam diagnosis banding untuk pasien dengan keterjangkauan yang terbatas; namun, untuk pasien dengan resistensi obat sekunder, pengujian tambahan pada ekson 13, 14, 17, dan 18 dari gen c-kit sangat disarankan.
(3) Penilaian risiko untuk GIST primer yang direseksi sepenuhnya
Penilaian risiko untuk GIST terbatas harus mencakup lokasi tumor primer, ukuran tumor, pola perpecahan nuklir dan apakah telah terjadi ruptur. Versi 2002 dari klasifikasi risiko National Institutes of Health (NIH) telah digunakan, termasuk ukuran tumor dan jumlah divisi nuklir per 50 tampilan bertenaga tinggi (data pada Tabel 1 didasarkan pada lensa mikroskop 0,65; penekanan harus ditempatkan pada penghitungan 50 tampilan bertenaga tinggi di mana divisi nuklir lebih banyak). Beberapa penelitian retrospektif telah mengkonfirmasi bahwa kedua indikator ini dikaitkan dengan prognosis yang lebih buruk untuk GIST yang berasal dari lambung daripada GIST yang berasal dari perut) dan ruptur tumor sebagai indikator dasar prognosis. Lihat Tabel 91-1 untuk rinciannya.
Beberapa ahli percaya bahwa dalam praktek klinis, ketergantungan pada faktor-faktor di atas saja untuk menilai klasifikasi risiko GIST mungkin masih belum memadai dan bahwa fitur patologis tumor lainnya, seperti heterogenitas sel tumor yang signifikan, kedalaman invasi tumor, tingkat invasi organ di sekitarnya (perhatikan bahwa infiltrasi organ di sekitarnya bukanlah GIST yang terbatas tetapi GIST progresif), infiltrasi pembuluh darah dan saraf dan pembentukan trombus tumor, sangat penting untuk menentukan apakah GIST yang terjadi pada pasien GIST adalah GIST yang terbatas atau GIST yang progresif. Penilaian, pementasan dan penilaian perilaku biologis GIST juga sangat bernilai.
GIST terbatas yang direseksi lengkap dapat dibedakan sebagai jinak, berpotensi ganas, dan ganas berdasarkan fitur morfologi. Kriteria minimum untuk diagnosis GIST ganas adalah adanya salah satu fitur morfologi berikut: heterogenitas sel tumor yang signifikan, nekrosis tumor, infiltrasi miksoid, pertumbuhan seperti koin kuno di sekitar pembuluh darah, skizofrenia nuklir ≥ 10/50 HPF, infiltrasi mukosa, infiltrasi saraf, infiltrasi lemak, infiltrasi vaskular, dan metastasis kelenjar getah bening; semakin banyak fitur-fitur ini hadir, semakin ganas itu. Jika ciri-ciri morfologi di atas tidak ada, tetapi tumornya besar, dengan sel yang melimpah dan sedikit pembelahan nuklir, maka dapat dianggap sebagai GIST yang berpotensi ganas.
Hubungan antara pola morfologi dan perilaku biologis ini dapat membantu memandu terapi ajuvan dan menilai prognosis, tetapi bukti berbasis bukti lebih lanjut diperlukan untuk sepenuhnya mendukung hal ini dan untuk menggabungkannya dengan situasi klinis.
4. Standarisasi laporan patologis GIST
Laporan patologi harus terstandardisasi dan teliti, dan harus secara akurat menggambarkan lokasi primer, ukuran tumor, skizofrenia nuklir, dan ruptur tumor, dan juga mencatat indikator lain yang menunjukkan keganasan, termasuk informasi penting seperti status margin, penilaian risiko, tes imunohistokimia, dan indikator referensi patologis lainnya yang relevan dengan prognosis (kecuali untuk spesimen tusukan). Ahli bedah bedah harus berhati-hati untuk menggambarkan dan memberikan indikator yang memengaruhi prognosis selama pembedahan.
Bagian II Prinsip-prinsip perawatan bedah
1. Prinsip-prinsip biopsi
Pembedahan dapat dilakukan secara langsung jika diperkirakan lengkap dan tidak secara serius mempengaruhi fungsi organ yang bersangkutan. Pedoman NCCN baru-baru ini telah memperjelas bahwa biopsi diperlukan jika pengobatan neoadjuvan akan dilakukan. Perlu dicatat bahwa biopsi yang tidak tepat dapat menyebabkan kerusakan tumor, perdarahan dan meningkatkan risiko penyebaran tumor; khususnya kehati-hatian harus dilakukan ketika biopsi diambil di tempat yang lebih dalam, seperti di duodenum.
(1) Biopsi pra-bedah
(1) Untuk sebagian besar GIST yang dapat direseksi sepenuhnya, biopsi atau tusukan rutin sebelum pembedahan tidak dianjurkan.
(ii) Bagi mereka yang memerlukan reseksi gabungan beberapa organ, atau yang fungsinya mungkin terpengaruh setelah pembedahan, biopsi pra-operasi dapat dipertimbangkan untuk mengklarifikasi diagnosis patologis dan untuk membantu memutuskan apakah akan dioperasi secara langsung atau diobati dengan pengobatan pra-operasi terlebih dahulu;
(iii) Biopsi harus dilakukan untuk lesi yang tidak dapat direseksi atau yang diperkirakan reseksi R0 akan sulit diperoleh dan yang diusulkan terapi obat praoperasi;
Tusukan perkutan untuk pasien yang tumornya telah menyebar atau kambuh kembali
Untuk GIST primer dan dugaan GIST, jika sifat lesi perlu diklarifikasi sebelum operasi (misalnya untuk menyingkirkan limfoma), biopsi aspirasi yang dipandu endoskopi ultrasound lebih disukai; biopsi aspirasi yang dipandu endoskopi ultrasound memiliki kemungkinan rendah menyebabkan implantasi intrakaviter;
(vi) Untuk massa rektal dan pelvis, jika biopsi praoperasi diperlukan, biopsi aspirasi dinding anterior transrektal direkomendasikan;
(vii) Biopsi harus dilakukan oleh dokter bedah yang berpengalaman.
(2) Biopsi jarum halus
Aspirasi jarum halus yang dipandu ultrasonografi (EUS-FNA) dapat dilakukan dengan 91% kesesuaian dengan pewarnaan imunohistokimiawi spesimen bedah, dengan akurasi diagnostik 91%. Pasien dengan fitur EUS berisiko tinggi sebaiknya tidak dibiopsi dengan tusukan dan lesi harus diangkat melalui pembedahan.
(3) Biopsi endoskopi
Biopsi yang dipandu secara endoskopi sering kali sulit untuk membuat diagnosis patologis yang definitif, karena jaringan tumor hanya dapat diperoleh ketika GIST melibatkan mukosa; biopsi ini kadang-kadang dapat menyebabkan perdarahan tumor yang parah dan perlu dilakukan dengan hati-hati.
(4) Biopsi beku intraoperatif
Biopsi beku intraoperatif tidak direkomendasikan secara rutin. Kecuali jika ada kecurigaan metastasis kelenjar getah bening perifer atau tumor ganas lainnya tidak dapat disingkirkan selama pembedahan.
2. Indikasi untuk pembedahan GIST
(1) Untuk GIST terbatas dengan diameter tumor maksimum >2cm, reseksi bedah pada prinsipnya layak dilakukan; untuk GIST terbatas yang tidak dapat dioperasi, atau bagi mereka yang memiliki risiko reseksi yang tinggi atau dampak serius pada fungsi organ, terapi obat pra operasi direkomendasikan sebelum operasi.
Untuk dugaan GIST terbatas dengan diameter tumor maksimum ≤2cm, pembedahan harus dilakukan pada kasus-kasus yang bergejala. GIST asimtomatik yang terletak di perut, setelah didiagnosis, harus dinilai sesuai dengan presentasinya untuk risiko endoskopi ultrasound (faktor yang merugikan adalah batas yang tidak teratur, ulserasi, ekogenisitas yang kuat dan heterogenitas). Jika dikombinasikan dengan faktor yang merugikan, reseksi harus dipertimbangkan; jika tidak ada faktor yang merugikan, endoskopi ultrasound dapat ditinjau secara berkala. GIST yang terletak di rektum lebih disukai untuk reseksi bedah awal karena keganasan yang lebih tinggi dan kesulitan yang sesuai dalam mempertahankan fungsi anal setelah tumor bertambah besar.
(iii) GIST rekuren atau metastatik diperlakukan secara berbeda dalam situasi berikut ini: tanpa terapi obat yang ditargetkan secara molekuler tetapi diperkirakan sepenuhnya dapat direseksi dan dengan risiko bedah yang rendah, terapi obat dapat direkomendasikan atau pembedahan dapat dipertimbangkan untuk mengangkat seluruh lesi. GIST berulang atau metastasis yang diobati secara efektif dengan agen yang ditargetkan secara molekuler dan di mana tumor tetap stabil dan semua lesi metastasis berulang diperkirakan dapat direseksi, reseksi bedah semua lesi direkomendasikan.
Untuk GIST metastasis berulang yang progresif secara lokal, reseksi bedah dapat dipertimbangkan pada pasien yang dipilih dengan cermat dalam kondisi sistemik yang baik, mengingat bahwa kontrol keseluruhan lebih memuaskan setelah terapi obat yang ditargetkan secara molekuler dan sering kali hanya satu atau beberapa lesi yang berkembang. Secara intraoperatif, lesi progresif diangkat dan sebanyak mungkin metastasis diangkat untuk menyelesaikan prosedur pengurangan tumor yang lebih memuaskan. GIST metastatik berulang yang telah berkembang secara ekstensif di bawah terapi obat bertarget molekuler pada prinsipnya tidak dipertimbangkan untuk perawatan bedah. Pembedahan pengurangan tumor paliatif terbatas pada kasus di mana pasien dapat mentoleransi pembedahan dan di mana pembedahan diharapkan dapat meningkatkan kualitas hidup pasien.
Indikasi untuk pembedahan darurat: Pembedahan darurat diperlukan pada kasus GIST yang menyebabkan obstruksi usus total, perforasi saluran pencernaan, perdarahan gastrointestinal di mana pengobatan konservatif telah gagal, dan perdarahan perut akibat pecahnya tumor secara spontan.
3. Prinsip-prinsip pembedahan GIST
(1) Prinsip-prinsip pembedahan
(1) Tujuan pembedahan adalah untuk mencapai reseksi R0 sejauh mungkin. Jika pembedahan awal hanya untuk reseksi R1, pembedahan kedua dapat dipertimbangkan jika kesulitan operasi ulang diperkirakan rendah dan risikonya dapat dikendalikan tanpa menyebabkan kerusakan pada organ utama. Metastasis kelenjar getah bening jarang terjadi pada GIST dan debulking rutin biasanya tidak diperlukan kecuali ada bukti yang jelas dari metastasis kelenjar getah bening.
(ii) Tumor pecah dan pendarahan: salah satu penyebabnya adalah pendarahan spontan yang jarang terjadi, penyebab lainnya adalah sentuhan yang tidak tepat pada tumor selama pembedahan yang menyebabkan tumor pecah dan pendarahan; oleh karena itu, eksplorasi intraoperatif harus dilakukan dengan hati-hati dan lembut.
(3) Margin sayatan pasca operasi positif: Saat ini, para sarjana dalam dan luar negeri cenderung mengadopsi terapi obat bertarget molekuler.
(2) Pembedahan laparoskopi
Pembedahan laparoskopi dapat dengan mudah menyebabkan tumor pecah dan menyebabkan implantasi abdomen, sehingga tidak direkomendasikan untuk aplikasi rutin. Jika tumor berdiameter kurang dari 5 cm, reseksi laparoskopi dapat dipertimbangkan di pusat yang berpengalaman. Penggunaan “kantong pengambilan” intraoperatif dianjurkan, dengan perhatian khusus untuk menghindari pecahnya tumor dan penyebaran. Untuk tumor >5cm, pembedahan laparoskopi pada prinsipnya tidak direkomendasikan, kecuali untuk studi klinis.
(3) Pembedahan GIST Lambung
Secara umum, reseksi parsial, reseksi baji, gastrektomi subtotal, atau gastrektomi total dengan margin 1-2cm dan reseksi R0 sudah cukup. Gastrektomi proksimal diindikasikan untuk GIST yang dapat menyebabkan stenosis kardia setelah reseksi dan penjahitan. Gastrektomi total dapat diindikasikan pada kasus multifokal, GIST besar atau kanker lambung yang terjadi bersamaan, jika tidak, gastrektomi total harus dihindari jika memungkinkan. Dalam kasus lesi unifokal di mana gastrektomi total diperkirakan diperlukan, pengobatan farmakologis pra operasi dapat diindikasikan; reseksi organ gabungan harus ditujukan untuk mencapai reseksi R0 dengan memperhatikan fungsi dan keamanan organ. Diseksi kelenjar getah bening umumnya tidak direkomendasikan untuk GIST lambung karena metastasis kelenjar getah bening jarang terjadi.
(4) Operasi GIST usus kecil
Untuk GIST di usus kecil dengan diameter 2-3 cm, jarak margin dapat dikurangi jika amplopnya utuh dan tidak ada perdarahan atau nekrosis. Pada 10%-15% kasus, metastasis kelenjar getah bening dapat terjadi, sehingga luasnya pembedahan kelenjar getah bening harus dikontrol sebagaimana mestinya. Pada GIST usus halus, metastasis kelenjar getah bening mungkin ada, dan disarankan untuk mengangkat kelenjar getah bening di sekitarnya sebagaimana mestinya.
(5) Pembedahan untuk GIST duodenum dan rektum
Pembedahan harus diputuskan menurut ukuran dan lokasi tumor primer, derajat adhesi antara tumor dan organ di sekitarnya, dan adanya ruptur tumor. Untuk GIST duodenum, dapat dilakukan pankreatikoduodenektomi, eksisi lokal dan perbaikan dinding usus, reseksi 3-4 segmen duodenum dan bagian proksimal jejunum, gastrektomi mayor, dan lain-lain. Untuk GIST rektal, prosedur pembedahan umumnya diklasifikasikan sebagai reseksi lokal, reseksi rektal anterior, dan gabungan pembedahan radikal perineum rektovaginal. Dalam beberapa tahun terakhir, karena penggunaan obat yang ditargetkan secara molekuler, operasi radikal abdominoperineal telah menurun dan indikasi yang direkomendasikan adalah.
(1) Tumor yang belum menyusut setelah pengobatan obat;
(2) Tumor besar yang terletak di bawah 5 cm dari anus dan tidak dapat dipisahkan dari dinding rektum;
(3) Kasus kambuhan, yang tidak menunjukkan perbaikan yang signifikan setelah pengobatan obat lini pertama dan kedua dan mempengaruhi fungsi buang air besar.
(6) Pembedahan GIST ekstra-gastrointestinal
Pembedahan masih merupakan modalitas pengobatan yang lebih disukai. Ketelitian perawatan bedah berkaitan erat dengan prognosis penyakit, dan reseksi lengkap seluruh lesi direkomendasikan. Pada sebagian pasien, tumor mungkin melekat secara ekstensif atau menyebar ke jaringan di sekitarnya, dan kadang-kadang biopsi atau pembedahan paliatif dapat digunakan untuk mencapai diagnosis definitif atau untuk mengurangi tumor dan meredakan gejala.
(7) Prinsip pengobatan endoskopi GIST
Karena GIST berasal dari submukosa dan tumbuh dengan berbagai cara, reseksi endoskopi mungkin sulit dilakukan dan tidak direkomendasikan secara rutin karena tingginya komplikasi.
Bagian III Prinsip-prinsip terapi obat bertarget molekuler
1. Perawatan pra-operasi GIST
(1) Pentingnya perawatan pra-operasi
Saat ini, sebagian besar uji klinis pada pengobatan pra operasi GIST adalah studi retrospektif skala kecil atau laporan kasus. Dalam pedoman praktik klinis NCCN edisi ke-2 tahun 2010 untuk sarkoma jaringan lunak, panel ahli menyarankan untuk mengganti nama “terapi neoadjuvant” menjadi “terapi pra-operasi”. Setelah berdiskusi, konsensus para ahli ini sepakat untuk mengadopsi istilah yang terakhir.
Signifikansi utama dari perawatan praoperasi adalah untuk mengurangi ukuran tumor dan menurunkan stadium klinis; untuk mengurangi ruang lingkup pembedahan, menghindari reseksi organ gabungan yang tidak perlu, mengurangi risiko pembedahan dan meningkatkan peluang reseksi radikal; untuk melindungi struktur dan fungsi organ penting untuk tumor di lokasi khusus; dan untuk mengurangi kemungkinan penyebaran medis bagi pasien dengan tumor besar dan risiko ruptur dan perdarahan intraoperatif yang lebih tinggi.
(2) Indikasi untuk perawatan praoperasi
(1) Estimasi kesulitan pra-operasi dalam mencapai reseksi R0;
(ii) Tumor berukuran besar (>10cm), rentan terhadap perdarahan intraoperatif dan pecah, yang dapat menyebabkan penyebaran medis;
Tumor di lokasi khusus (misalnya persimpangan gastro-esofagus, duodenum, rektum rendah, dll.), di mana pembedahan kemungkinan besar akan merusak fungsi organ penting;
(iv) Tumor yang dapat direseksi tetapi diperkirakan memiliki risiko bedah yang tinggi, dengan tingkat kekambuhan dan mortalitas pascaoperasi yang tinggi;
(5) Diperkirakan bahwa diperlukan reseksi gabungan multi-organ.
(3) Durasi pengobatan pra-operasi, dosis pengobatan dan waktu pembedahan
Efektivitas pengobatan harus dievaluasi secara berkala (setiap 3 bulan) selama pengobatan, dengan menggunakan kriteria Choi atau kriteria RECIST (Response Evaluation Criteriain Solid Tumors). Komite ahli tidak mencapai konsensus tentang waktu perawatan pra-operasi. Secara umum dianggap tepat untuk memberikan pengobatan pra-operasi imatinib selama sekitar 6 bulan. Perpanjangan pengobatan pra-operasi yang berlebihan dapat menyebabkan resistensi obat sekunder. Untuk pasien dengan perkembangan tumor, penilaian penyakit yang komprehensif harus dilakukan, dan bagi mereka yang masih dapat dioperasi (dengan kemungkinan reseksi lengkap lesi), obat harus segera dihentikan dan intervensi bedah dini harus dilakukan; bagi mereka yang tidak dapat dioperasi, terapi lini kedua dapat digunakan untuk pasien dengan kekambuhan/metastasis.
(4) Penarikan obat pra-operasi dan durasi pengobatan pasca-operasi
Dianjurkan untuk menghentikan pengobatan selama sekitar 1 minggu sebelum pembedahan, dan mempertimbangkan pembedahan ketika kondisi dasar pasien memuaskan. Pada prinsipnya, terapi obat pasca-operasi harus diberikan segera setelah pasien pulih fungsi gastrointestinalnya dan mampu mentoleransi terapi obat. Untuk pasien dengan reseksi R0, durasi pemeliharaan obat pasca-operasi dapat mengacu pada kriteria untuk terapi adjuvan; untuk pasien dengan reseksi paliatif atau metastasis atau kekambuhan (baik reseksi R0 tercapai atau tidak), pengobatan pasca-operasi mirip dengan pasien dengan GIST berulang/metastasis yang tidak dioperasi.
2. Terapi ajuvan setelah pembedahan GIST
(1) Indikasi untuk terapi ajuvan
Terapi ajuvan saat ini direkomendasikan untuk pasien dengan risiko kekambuhan sedang hingga tinggi. Studi American Surgical Society (ASOCOG) Z9001 menunjukkan bahwa pengobatan ajuvan dengan imatinib selama 1 tahun setelah reseksi lengkap GIST dengan faktor risiko kekambuhan secara signifikan meningkatkan kelangsungan hidup bebas kekambuhan pasien.
Manfaat terapi ajuvan dengan imatinib pada pasien dengan GIST risiko menengah hingga tinggi juga telah dikonfirmasi oleh dua penelitian di Cina, dan analisis subkelompok ASOCOG Z9001 menunjukkan bahwa manfaat terapi ajuvan bervariasi berdasarkan jenis mutasi, dengan pasien dengan mutasi c-kit exon 11 dan PDGFRA non-D842V mendapat manfaat dari terapi ajuvan. Mutasi GIST mendapat manfaat dari terapi ajuvan; sedangkan PDGFRA
Temuan ini diulangi dalam studi SSGXVIII/AIO.
(2) Dosis dan durasi terapi adjuvan
Berdasarkan hasil studi ASOCOG Z9001 dan SSGXVIII/AIO, dosis imatinib ajuvan yang saat ini direkomendasikan adalah 400 mg/d dan durasi pengobatan minimal 1 tahun imatinib ajuvan untuk pasien berisiko menengah dan 3 tahun untuk pasien berisiko tinggi. Studi SSGXVIII/AIO[33] menunjukkan bahwa pengobatan ajuvan dengan imatinib selama 3 tahun dibandingkan dengan 1 tahun setelah pembedahan pada pasien dengan GIST berisiko tinggi lebih meningkatkan kelangsungan hidup bebas kekambuhan dan kelangsungan hidup secara keseluruhan. Penelitian di Tiongkok menunjukkan bahwa pengobatan ajuvan dengan imatinib selama 3 tahun pada pasien dengan GIST berisiko menengah dan tinggi dapat meningkatkan kelangsungan hidup bebas kekambuhan dan kelangsungan hidup secara keseluruhan selama 3 tahun dibandingkan dengan pasien yang menjalani pembedahan saja.
3. Pengobatan GIST metastatik berulang/tidak dapat direseksi
(1) Pengobatan lini pertama dengan imatinib
Imatinib adalah pengobatan lini pertama untuk GIST metastatik berulang/tidak dapat direseksi dan dosis awal yang direkomendasikan adalah 400 mg/d. Hasil uji coba B2222 menunjukkan bahwa imatinib sangat efektif dalam pengobatan GIST metastatik/berulang dan secara signifikan meningkatkan kelangsungan hidup median pasien secara keseluruhan. Dalam studi EORTC62005, pengobatan awal pasien dengan mutasi ekson 9 dengan imatinib 800 mg/d menghasilkan kelangsungan hidup bebas perkembangan yang lebih lama dibandingkan dengan 400 mg/d; dosis tinggi imatinib direkomendasikan untuk pengobatan awal, dan mengingat fakta bahwa sebagian besar pasien tidak dapat mentoleransi imatinib 800 mg/d dalam praktik klinis di Cina, imatinib 600 mg/d dapat diberikan sebagai pengobatan awal untuk pasien GIST Cina dengan mutasi ekson 9 c-kit.
Untuk GIST metastatik berulang/tidak dapat direseksi, jika pengobatan imatinib efektif, pengobatan harus dilanjutkan sampai terjadi perkembangan penyakit atau toksisitas yang tidak dapat ditoleransi. Hasil studi klinis BFR14 dari French Sarcoma Collaboration menunjukkan bahwa penghentian pengobatan imatinib akan mengakibatkan penyakit kambuhan dan perkembangan tumor yang cepat. Reaksi merugikan yang umum terhadap imatinib termasuk oedema, reaksi gastrointestinal, leukopenia, anemia, ruam, kram otot dan diare; sebagian besar reaksi ini ringan hingga sedang, terjadi dalam 8 minggu pertama pengobatan, dan bersifat sementara dan sembuh sendiri, membaik dengan dukungan gejala.
(2) Pilihan pengobatan setelah kegagalan dosis imatinib standar
Jika perkembangan tumor terjadi selama pengobatan imatinib, langkah pertama yang harus dilakukan adalah memastikan bahwa pasien mematuhi saran medis, yaitu mengambil dosis yang benar; setelah mengecualikan faktor kepatuhan pasien, prinsip-prinsip berikut harus diikuti
Perkembangan terbatas
Perkembangan fokal didefinisikan sebagai perkembangan beberapa lesi selama pengobatan imatinib, sementara yang lain tetap stabil atau bahkan dalam remisi parsial. Dalam kasus GIST progresif lokal, pembedahan direkomendasikan jika reseksi lengkap dari lesi yang berkembang secara fokal dimungkinkan, dan pengobatan dengan dosis asli imatinib atau dosis yang ditingkatkan dapat dilanjutkan setelah pembedahan.
Pembedahan tidak dianjurkan dalam kasus perkembangan GIST yang luas, dan dalam kasus di mana reseksi lengkap tidak tercapai, pengobatan selanjutnya harus mengikuti prinsip-prinsip manajemen perkembangan GIST yang luas. Ablasi frekuensi radio dengan embolisasi arteri juga dapat dipertimbangkan sebagai pengobatan tambahan untuk beberapa pasien dengan metastasis hati GIST yang tidak dapat menjalani pembedahan, sementara pasien dengan perkembangan fokal yang tidak cocok untuk pengobatan lokal dapat diobati dengan dosis imatinib atau sunitinib yang meningkat.
Perkembangan yang meluas
Bagi mereka yang mengalami perkembangan yang luas setelah pengobatan imatinib dosis standar, dianjurkan untuk memberikan peningkatan dosis imatinib atau beralih ke sunitinib.
(1) Peningkatan dosis imatinib: Studi EORTC62005 dan S0033 menunjukkan bahwa peningkatan dosis imatinib menjadi 800mg pada pasien dengan GIST yang progresif secara ekstensif menghasilkan manfaat re-klinis pada 1/3 pasien; pedoman NCCN 2010 edisi ke-2 menyatakan bahwa Bid 400mg dapat digunakan. Peningkatan dosis imatinib dikaitkan dengan peningkatan efek samping yang sesuai. Imatinib 600mg/d dapat ditoleransi dengan baik oleh pasien GIST kami dan mirip dengan kemanjuran dosis 800mg/d yang dilaporkan di luar negeri; oleh karena itu, dosis tambahan prioritas 600mg/d direkomendasikan untuk pasien GIST nasional.
Pengobatan sunitinib: Studi A6181004 menunjukkan bahwa pengobatan lini kedua dengan sunitinib pada pasien yang mengalami progresivitas atau tidak toleran terhadap pengobatan imatinib tetap efektif dan meningkatkan waktu untuk perkembangan penyakit dan kelangsungan hidup secara keseluruhan. Terdapat kekurangan bukti dari studi terkontrol secara acak mengenai dosis dan cara pemberian, dengan rejimen 37,5mg/d kontinu dan 50mg/d (4/2) sebagai pilihan. Reaksi merugikan utama terhadap sunitinib termasuk anemia, granulositopenia, trombositopenia, sindrom tangan-kaki, hipertensi, mukositis oral, malaise, dan hipotiroidisme; sebagian besar reaksi yang merugikan dapat dipulihkan dan dipulihkan dengan pengobatan simtomatik suportif atau penghentian sementara, tetapi beberapa kasus yang parah memerlukan penghentian sunitinib.
(3) Terapi pemeliharaan setelah kegagalan pengobatan dengan imatinib dan sunitinib
Pasien dengan GIST yang telah mengalami kemajuan pada imatinib dan sunitinib disarankan untuk berpartisipasi dalam studi klinis dengan obat baru atau untuk mempertimbangkan terapi pemeliharaan dengan obat yang telah efektif dan dapat ditoleransi dengan baik pada terapi sebelumnya; obat lain yang ditargetkan secara molekuler seperti sorafenib mungkin memiliki beberapa efek terapeutik, tetapi lebih banyak bukti dari studi klinis diperlukan untuk mendukung hal ini.
4. Korelasi antara mutasi gen c-kit/PDGFRA dan kemanjuran terapi yang ditargetkan secara molekuler
Jenis mutasi c-kit/PDGFRA umumnya dianggap memprediksi efikasi imatinib, dengan mutasi c-kit ekson 11 memiliki efikasi terbaik; mutasi PDGFRAD842V mungkin resisten terhadap pengobatan imatinib primer dan sunitinib. Pasien dengan mutasi c-kit ekson 9 primer dan GIST tipe liar memiliki manfaat kelangsungan hidup yang lebih baik daripada pasien dengan mutasi c-kit ekson 11; pasien dengan mutasi c-kit ekson 13 dan 14 sekunder memiliki hasil yang lebih baik daripada pasien dengan mutasi c-kit ekson 17 dan 18 sekunder.
5. Pemantauan kadar darah
Jika tersedia, dianjurkan agar kadar imatinib dalam darah diuji pada pasien dengan
(i) Pasien yang mengalami kemajuan pada pengobatan lini pertama dengan Imatinib 400mg;
(ii) Pasien dengan reaksi obat yang merugikan yang parah;
Analisis subkelompok dari studi B2222 mengkonfirmasi bahwa pasien GIST dengan konsentrasi imatinib plasma di bawah 1100ng/ml telah mengurangi kemanjuran klinis dan perkembangan penyakit yang cepat. Peningkatan lebih lanjut dalam kemanjuran pengobatan dengan peningkatan dosis pada pasien dengan konsentrasi darah imatinib rendah perlu dikonfirmasi dalam studi klinis.
6. Penilaian kemanjuran obat
(1) Definisi resistensi obat primer dan sekunder
Resistensi primer didefinisikan sebagai perkembangan tumor dalam waktu 3-6 bulan dari pengobatan lini pertama dengan imatinib; periode pengamatan yang direkomendasikan adalah 3 bulan jika dinilai menggunakan kriteria chio. Resistensi sekunder didefinisikan sebagai perkembangan tumor dengan pengobatan yang berkepanjangan setelah pengobatan awal dengan imatinib atau sunitinib telah mencapai remisi atau stabilisasi.
(2) Kriteria Penilaian Efikasi Choi yang Dimodifikasi
Pada GIST, komposisi jaringan tumor berubah lebih awal dan sering ditandai dengan nekrosis, perdarahan, degenerasi kistik, dan perubahan mukinosa, kadang-kadang dengan pengurangan volume yang tidak signifikan atau bahkan meningkat. Kriteria RECIST, yang telah digunakan untuk mengevaluasi kemanjuran obat sitotoksik, memiliki kekurangan yang jelas karena hanya memperhitungkan perubahan volume, tetapi Choi dkk. mengusulkan kriteria baru (lihat Tabel 91-2 untuk rinciannya) yang menggabungkan nilai Hu dari diameter panjang dan CT [26], dan beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa kemanjurannya lebih baik daripada kriteria RECIST. Konsensus ini menunjukkan bahwa untuk tumor yang tidak berkurang ukurannya secara signifikan atau bahkan bertambah ukurannya pada tahap awal pengobatan, nilai Hu CT harus diukur dan dievaluasi sesuai dengan kriteria Choi.
(3) Spesifikasi CT scan dan pengukuran
(1) Area pemindaian: Pemindaian harus meluas dari bagian atas diafragma ke dasar panggul, termasuk seluruh wilayah perut dan panggul.
Parameter pemindaian: puasa dan puasa air dari 12 jam sebelum pemeriksaan; injeksi intravena media kontras non-ionik dengan kecepatan 3-4 mL / s. Pemindaian CT spiral baris tunggal pada 30 detik dan 60 detik, pemindaian CT spiral multi-baris pada 20 detik, 40 detik, dan 60 detik setelah injeksi; pemindaian lapisan tipis dengan ketebalan lapisan ≤5 mm diperlukan.
(iii) Metode pengukuran panjang dan nilai CT: gambar aksial untuk mengukur diameter maksimum tumor; fase vena yang disempurnakan untuk mendapatkan nilai CT keseluruhan (Hu) tumor pada tingkat terbesar menggunakan pelacakan tepi melengkung. Pada prinsipnya, pemindaian yang ditingkatkan diperlukan. Jika dikontraindikasikan, dianjurkan untuk beralih ke pemindaian MRI, yang dapat mendeteksi lesi lebih sensitif daripada CT scan polos dan dapat mendeteksi perubahan histologis awal seperti perubahan kistik dan mukinosa.
(4) Penerapan PET-CT
Pemindaian PET-CT adalah cara yang paling sensitif untuk menilai kemanjuran obat yang ditargetkan secara molekuler dalam pengobatan GIST, dan sangat berharga dan harus digunakan secara aktif bila tersedia.
(5) Penerapan MRI
MRI, dengan resolusi jaringan lunak yang tinggi dan kandungan air jaringan yang sensitif, adalah alat pencitraan lain yang dapat memberikan indikator fungsional kuantitatif, selain PET-CT; magnetic resonance diffusion-weighted imaging (DW-MRI) adalah salah satu teknik yang lebih matang, tetapi signifikansi klinis yang tepat membutuhkan konfirmasi lebih lanjut.
7. Prinsip-prinsip tindak lanjut
Untuk semua pasien GIST, berkas kasus yang lengkap harus dibuat dan tindak lanjut yang sistematis harus dilakukan.
(1) Pasien yang ditindaklanjuti setelah pembedahan
Situs metastasis yang paling umum setelah pembedahan GIST adalah peritoneum dan hati, sehingga CT atau MRI scan abdomen dan panggul yang ditingkatkan direkomendasikan sebagai tindak lanjut rutin.
(i) Untuk pasien risiko menengah dan tinggi, CT atau MRI harus dilakukan setiap 3 bulan selama 3 tahun dan kemudian setiap 6 bulan hingga 5 tahun;
(ii) Untuk pasien berisiko rendah, CT atau MRI harus dilakukan setiap 6 bulan selama 5 tahun;
(iii) Karena insidensi metastasis paru dan tulang yang relatif rendah, maka dianjurkan untuk melakukan rontgen dada paling sedikit satu kali per tahun, dan pemindaian tulang ECT dianjurkan jika ada gejala yang terkait.
(2) Pasien dengan metastasis berulang/tidak dapat direseksi atau pengobatan praoperasi
(1) CT yang disempurnakan harus dilakukan sebelum pengobatan sebagai penilaian dasar dan efikasi;
Setelah memulai pengobatan, tindak lanjut harus dilakukan setidaknya setiap 3 bulan untuk meninjau CT atau MRI yang ditingkatkan; jika keputusan pengobatan terlibat, frekuensi tindak lanjut dapat ditingkatkan;
(iii) Pemantauan yang ketat selama periode awal pengobatan (3 bulan pertama) adalah penting, dan pemindaian PET-CT dapat dilakukan jika perlu untuk mengonfirmasi respons tumor terhadap pengobatan;
(iv) Jika perlu, perubahan kadar darah harus dipantau untuk memandu pengobatan klinis.