Nama kimia Donepezil adalah (±) -2,3-bishydroxy-5,6-bimethoxy-2-{[1-(phenylmethyl)-4-quanidinyl] methyl}-1H-inden-1-one hydrochloride. Rumus molekulnya adalah C24H29NO3Cl. Berat molekulnya adalah 415,96. Bahan-bahan yang tidak aktif dari obat ini adalah laktosa monohidrat, pati jagung, selulosa mikrokristal, selulosa hidroksipropil, dan magnesium stearat.
Tindakan farmakologis
Farmakodinamik Donepezil hidroklorida adalah penghambat asetilkolinesterase yang spesifik dan reversibel, suatu enzim yang ditemukan terutama di otak. Donepezil hidroklorida menghambat asetilkolinesterase 1252 kali lebih kuat daripada butyrylkolinesterase, yang ditemukan terutama di luar sistem saraf pusat, dalam percobaan in vitro. Dalam uji klinis, pasien dengan demensia tipe Alzheimer yang menerima 5 mg atau 10 mg obat ini secara oral sekali sehari, aktivitas asetilkolinesterase kondisi mantap (membran eritrosit) dihambat masing-masing sebesar 63,6% dan 77,3%.
Penghambatan aktivitas asetilkolinesterase eritrosit (AChE) oleh donepezil hidroklorida dikaitkan dengan perubahan skala ADAS-cog, skala sensitif yang memeriksa aspek-aspek tertentu dari fungsi kognitif. Potensi donepezil hidroklorida untuk mengubah proses neuropatologis utama penyakit ini belum diteliti.
Informasi keamanan praklinis : Pengujian pada hewan yang ekstensif telah menunjukkan bahwa obat ini memiliki beberapa efek selain efek farmakologis dari neuroeksitasi kolinergik. Tidak ada efek teratogenik donepezil hidroklorida yang diamati pada uji mutasi revertan bakteri Ames atau pada uji mutasi maju limfoma in vitro pada tikus. Beberapa efek teratogenik diamati secara in vitro, tetapi hanya pada konsentrasi toksisitas seluler yang signifikan dan pada konsentrasi di atas 3000 kali konsentrasi kondisi mapan pada pasien dalam uji klinis. Dalam model mikronukleus in vivo pada tikus, donepezil hidroklorida tidak memiliki efek teratogenik. Dalam studi karsinogenisitas jangka panjang pada tikus dan kelinci, tidak ada bukti potensi karsinogenik. Donepezil hidroklorida tidak berpengaruh pada fungsi reproduksi pada tikus dan tidak teratogenik pada tikus dan kelinci, tetapi memiliki sedikit efek pada kelangsungan hidup awal kelahiran mati dan bayi yang lahir mati ketika diberikan kepada tikus hamil dengan dosis 50 kali lipat dari dosis manusia.
Farmakokinetik
Farmakokinetik Penyerapan: Konsentrasi plasma puncak tercapai 3-4 jam setelah pemberian oral, dengan konsentrasi plasma dan luas area di bawah kurva sebanding dengan dosis. Waktu paruh eliminasi adalah sekitar 70 jam, sehingga kondisi mantap akan dicapai secara perlahan dengan dosis harian tunggal yang berulang. Kondisi stabil dicapai dalam waktu 3 minggu setelah inisiasi pengobatan, setelah itu konsentrasi donepezil hidroklorida plasma dan aktivitas farmakodinamik yang sesuai bervariasi secara minimal sepanjang hari. Diet tidak berpengaruh pada penyerapan donepezil hidroklorida.
Distribusi : Sekitar 95% donepezil hidroklorida terikat pada protein plasma manusia. Pengikatan protein plasma dari metabolit aktif 6-O-desmethyl donepezil tidak diketahui. Distribusi donepezil hidroklorida dalam jaringan yang berbeda belum dipelajari dengan jelas. Namun, dalam studi keseimbangan massa radiologis yang dilakukan pada sukarelawan pria dewasa yang sehat, 28% penanda tetap tidak pulih 240 jam setelah pemberian dosis tunggal donepezil hidroklorida berlabel 14C, yang menunjukkan bahwa donepezil hidroklorida dan / atau metabolitnya ada di dalam tubuh selama lebih dari 10 hari.
Metabolisme/ekskresi : Donepezil hidroklorida diekskresikan dalam urin sebagai prototipe atau dimetabolisme oleh sistem sitokrom P450 menjadi berbagai metabolit, beberapa di antaranya belum diidentifikasi. Setelah dosis tunggal donepezil hidroklorida berlabel 14C 5 mg, radioaktivitas plasma (dinyatakan sebagai persentase dari dosis yang diberikan), sebagian besar adalah prototipe donepezil hidroklorida (30%), 6-O-desmetil donepezil (11%, satu-satunya metabolit yang memiliki aktivitas yang mirip dengan donepezil hidroklorida), denepezil-cis-N-oksida (9%) , 5-O-desmethyl donepezil (7%) dan konjugasi glukuronida dari 5-O-desmethyl donepezi (3%). Sekitar 57% dari total radioaktivitas terlihat dipulihkan dari urin (dengan 17% merupakan donepezil yang tidak terkonversi) dan 14,5% dari feses, menunjukkan biotransformasi dan ekskresi urin sebagai rute utama eliminasi. Tidak ada bukti adanya sirkulasi hepar-usus dari donepezil hidroklorida dan/atau metabolitnya. Konsentrasi donepezil plasma menurun dengan waktu paruh 70 jam. Tidak ada perbedaan yang signifikan secara klinis dalam efek jenis kelamin, ras, dan riwayat merokok terhadap konsentrasi donepezil hidroklorida dalam plasma. Farmakokinetik donepezil belum dipelajari secara formal pada pasien lansia atau penyakit Alzheimer yang sehat, namun, konsentrasi plasma rata-rata pada pasien serupa dengan nilai yang ditemukan pada sukarelawan muda yang sehat.
Indikasi
Pengobatan gejala demensia tipe Alzheimer ringan atau sedang.
Dosis
Dewasa/Lansia: Pengobatan awal dengan 5 mg/hari secara oral sekali sehari sebelum tidur. 5 mg/hari harus dipertahankan setidaknya selama 1 bulan untuk mengevaluasi respons klinis awal dan untuk mencapai konsentrasi donepezil hidroklorida dalam darah yang stabil. Setelah 1 bulan pengobatan dengan 5 mg/hari dan evaluasi klinis, dosis dapat ditingkatkan menjadi 10 mg/hari sekali sehari. Dosis maksimum yang direkomendasikan adalah 10 mg; dosis yang lebih besar dari 10 mg/hari belum teruji secara klinis. Khasiat obat ini berangsur-angsur menurun setelah penghentian terapi, tanpa pemulihan dari penghentian terapi.
Orang dengan gangguan fungsi ginjal dan gangguan hati ringan hingga sedang: Penghapusan donepezil hidroklorida tidak terpengaruh dan oleh karena itu rejimen dosis yang serupa dapat digunakan pada pasien ini.
Anak-anak : Obat ini tidak dianjurkan untuk digunakan pada anak-anak.
Reaksi yang merugikan
Efek samping yang paling umum terjadi (kejadian ≥ (lebih besar dari atau sama dengan) 5% dan dua kali lipat dari kelompok plasebo) adalah diare, kram otot, malaise, mual, muntah dan insomnia. Efek samping lain yang umum terjadi (kejadian ≥ (lebih besar dari atau sama dengan) 5% dan ≥ (lebih besar dari atau sama dengan) kelompok plasebo) adalah sakit kepala, nyeri, cedera yang tidak disengaja, pilek, gangguan organ perut, dan pusing. Sinkop, bradikardia dan, jarang, blok sinoatrial, blok atrioventrikular dan epilepsi juga dilaporkan.
Degenerasi fungsi hati, termasuk hepatitis, jarang dilaporkan. Penghentian produk harus dipertimbangkan jika terjadi degenerasi hati yang tidak dapat dijelaskan. Gangguan kejiwaan termasuk halusinasi, lekas marah, dan perilaku agresif telah dilaporkan. Penyelesaiannya adalah dengan pengurangan dosis atau penghentian pengobatan. Ada juga beberapa laporan mengenai anoreksia, tukak lambung dan duodenum, serta perdarahan saluran cerna. Sedikit peningkatan konsentrasi kreatin kinase darah mungkin terlihat.
Kontraindikasi
Kontraindikasi pada pasien dengan hipersensitivitas terhadap donepezil hidroklorida, turunan piperidin atau eksipien dalam formulasi. Kontraindikasi pada wanita hamil.
Tindakan pencegahan
Perawatan dengan produk ini harus dimulai dan diawasi oleh dokter yang berpengalaman dalam diagnosis dan perawatan demensia tipe Alzheimer. Diagnosis dibuat berdasarkan kriteria yang berlaku dan pengobatan dengan donepezil hanya boleh dimulai jika pasien memiliki perawat yang dapat diandalkan dan dapat dipantau secara teratur untuk pengobatan. Perawatan dapat dilanjutkan selama manfaatnya masih ada bagi pasien. Respons terhadap donepezil tidak dapat diprediksi untuk setiap pasien. Hal ini belum sepenuhnya diamati pada pasien dengan demensia tipe Alzheimer yang parah, demensia tipe lain atau jenis gangguan memori lainnya (misalnya kemunduran kognitif yang berkaitan dengan usia).
Anestesi Obat ini adalah penghambat kolinesterase dan dapat meningkatkan efek relaksasi otot dari obat jenis suksinilkolin selama anestesi.
Sistem kardiovaskular Penghambat kolinesterase mungkin memiliki efek seperti vagal pada denyut jantung (misalnya bradikardia) karena efek farmakologisnya, dan perhatian khusus harus diberikan pada pasien dengan sindrom sinus sakit atau gangguan konduksi jantung supraventrikuler lainnya. Sinkop dan epilepsi telah dilaporkan. Perhatian khusus harus diberikan kepada pasien dengan penyumbatan jantung atau celah sinus yang berkepanjangan.
Sistem pencernaan Pasien yang berisiko tinggi terkena penyakit maag, seperti mereka yang memiliki riwayat penyakit maag atau yang menggunakan NSAID, harus dipantau gejalanya. Namun, dalam uji klinis obat ini, tidak ada peningkatan insiden tukak lambung atau perdarahan gastrointestinal yang terlihat dibandingkan dengan plasebo.
Sistem genitourinari Obat kolinomimetik dapat menyebabkan gangguan drainase kandung kemih, tetapi efek ini tidak terlihat pada uji klinis dengan obat ini.
Sistem Neurologis Efek kolinomimetik dapat menyebabkan kejang grand mal, tetapi epilepsi juga dapat menjadi manifestasi penyakit Alzheimer.
Penghambat kolinesterase harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan riwayat asma atau penyakit paru obstruktif karena efek kolinergiknya. Hindari penggunaan inhibitor asetilkolinesterase, agonis atau antagonis sistem kolinergik lainnya saat mengonsumsi produk ini.
Efek pada kemampuan mengemudi dan mengoperasikan mesin Demensia tipe Alzheimer itu sendiri dapat memengaruhi kemampuan mengemudi atau mengoperasikan mesin. Selain itu, donepezil dapat menyebabkan kelemahan, pusing, dan kejang otot, terutama ketika obat dimulai atau ketika dosis ditingkatkan. Kemampuan pasien untuk terus mengemudi dan mengoperasikan mesin yang rumit harus ditentukan oleh kondisinya.
Penggunaan pada wanita hamil dan menyusui
Tidak ada teratogenisitas yang ditemukan dalam uji teratogenik pada tikus hamil dengan dosis sekitar 80 kali dosis manusia dan pada kelinci dengan dosis 50 kali dosis manusia. Namun, dalam percobaan pada tikus hamil dengan dosis 50 kali lipat dari dosis manusia, terdapat sedikit peningkatan jumlah bayi lahir mati ketika obat diberikan dari hari ke-17 masa gestasi hingga hari ke-20 pascapersalinan. Terdapat sedikit penurunan kelangsungan hidup anak anjing pada 4 hari pascakelahiran, tetapi tidak ada efek abnormal yang teramati pada dosis yang lebih rendah berikutnya, yaitu sekitar 15 kali lipat dari dosis manusia. Donepezil tidak boleh digunakan selama kehamilan. Tidak diketahui apakah donepezil hidroklorida disekresikan melalui ASI dan belum pernah diuji pada wanita menyusui. Oleh karena itu, wanita yang menggunakan donepezil tidak boleh menyusui.
Interaksi obat
Pengalaman klinis dengan penggunaan donepezil saat ini terbatas dan karena alasan ini tidak semua interaksi yang mungkin terjadi dapat dicatat, sehingga interaksi baru dan tidak diketahui dengan donepezil dapat terjadi.
Baik donepezil hidroklorida dan/atau salah satu metabolitnya tidak menghambat metabolisme teofilin, warfarin, simetidin, atau digoksin pada manusia. Metabolisme donepezil hidroklorida tidak terpengaruh oleh pemberian digoksin atau simetidin secara bersamaan.
Uji in vitro in vivo telah menunjukkan bahwa isoenzim 3A4 dari sistem sitokrom P450 dan isoenzim 2D6, yang terlibat secara minimal, terkait dengan metabolisme donepezil. Studi interaksi obat-obat secara in vitro telah menunjukkan bahwa ketokonazol dan quinidine, penghambat CYP3A4 dan 2D6, masing-masing menghambat metabolisme donepezil. Dengan demikian, ini dan inhibitor CYP3A4 lainnya, seperti itrakonazol dan eritromisin, dan inhibitor CYP2D6, seperti fluoxetine, dapat menghambat metabolisme donepezil. Dalam penelitian yang dilakukan pada sukarelawan sehat, ketokonazol meningkatkan konsentrasi rata-rata donepezil sekitar 30%. Penginduksi enzim seperti rifampisin, natrium fenitoin, karbamazepin, dan alkohol dapat mengurangi konsentrasi donepezil. Karena tingkat efek penghambatan atau penginduksi tidak diketahui, kombinasi obat serupa harus digunakan dengan sangat hati-hati.
Donepezil hidroklorida memiliki potensi untuk berinteraksi dengan obat antikolinergik dan juga memiliki potensi untuk bekerja secara sinergis dengan agen terapi bersama seperti suksinilkolin, penghambat neuromuskuler lainnya, agonis kolinergik atau penghambat beta (yang memengaruhi konduksi pada otot jantung).
Overdosis
LD50 dosis oral tunggal donepezil hidroklorida pada tikus dan tikus adalah 45 dan 32 mg/kg, atau 225 dan 160 kali lipat dari dosis maksimum yang direkomendasikan untuk manusia yaitu 10 mg/hari. Tanda-tanda eksitasi kolinergik terkait dosis yang diamati pada hewan meliputi: berkurangnya gerakan spontan, posisi tengkurap, gaya berjalan goyah, lakrimasi, kejang-kejang klonik, depresi pernapasan, air liur, pupil yang mengerut, tremor bundel otot, dan penurunan suhu permukaan tubuh.
Overdosis inhibitor kolinesterase dapat menyebabkan krisis kolinergik, yang dimanifestasikan dengan mual, muntah, air liur, berkeringat, bradikardia, hipotensi, depresi pernapasan, pingsan, dan kejang-kejang yang parah, yang dapat berakibat fatal jika melibatkan otot pernapasan.
Untuk mengobati pasien overdosis, terapi suportif umum harus digunakan dan antikolinergik amina tersier seperti atropin harus diberikan sebagai penawar. Atropin sulfat yang diberikan secara intravena direkomendasikan, tergantung pada responsnya, dengan dosis pertama 1 mg dan 2 mg yang diberikan secara intravena, diikuti dengan dosis sesuai dengan presentasi klinis. Respons tekanan darah dan detak jantung yang tidak lazim telah dilaporkan dalam kombinasi dengan kolinomimetik lain, misalnya dengan antikolinergik kuartener Glycopyrrolate, dan tidak jelas apakah donepezil hidroklorida dan / atau metabolitnya dapat dibersihkan melalui dialisis (hemodialisis, dialisis peritoneal, atau hemofiltrasi).