Penggunaan metilprednisolon dalam jangka panjang dapat menimbulkan serangkaian efek samping. Efek utama obat ini adalah pada jantung, yang dapat menyebabkan gagal jantung kongestif dan aritmia; selain itu, juga dapat menyebabkan pusing, kelemahan otot, hipokalemia, dan lain-lain. Obat ini juga berpengaruh pada metabolisme kalsium, yang dapat menyebabkan kelemahan pada tungkai bawah. Ada juga kemungkinan menginduksi nekrosis aseptik pada kepala femoralis dan penyakit otot steroid, yang juga dapat menyebabkan pembatasan menahan beban dan rasa sakit pada tungkai bawah, serta menyebabkan gejala kelemahan pada tungkai bawah. Pasien yang telah menggunakan hormon dalam jangka waktu yang lama harus melakukan pemeriksaan rutin dan memperhatikan penyesuaian dosis hormon serta menghentikan penggunaannya sesegera mungkin jika kondisinya sudah stabil, namun, pasien tidak boleh mengubah dosis hormon atas kebijakannya sendiri untuk menghindari perburukan penyakit.