Cytokine – induced killer (CIK) adalah kelas baru sel pembunuh yang diinduksi sitokin (CD3AK) yang dibuat oleh Schmidt-Wolf dkk. pada tahun 1991 berdasarkan sel pembunuh yang diaktifkan CD3 (anti-CD3 monoclonal antibody activated killer, CD3AK). Sel CIK adalah kelompok sel heterogen yang diperoleh dari sel mononuklear darah tepi manusia (PBMC) secara in vitro setelah distimulasi dengan berbagai sitokin (IFN-γ, rIL-2, CD3McAb, dan IL-1α, dan lain-lain), dan memiliki aktivitas anti-tumor yang kuat dari limfosit-T dan karakteristik pembunuh tumor yang tidak dibatasi oleh MHC sel NK. Saat ini, terapi sel CIK telah digunakan dalam penelitian klinis berbagai jenis tumor, seperti kanker ginjal, melanoma ganas, kanker usus besar, limfoma, dan sebagainya, dan telah mencapai efek terapeutik tertentu. Penelitian telah menunjukkan bahwa dibandingkan dengan sel pembunuh yang diaktifkan oleh limfokin (LAK), limfosit infiltrasi tumor (TIL) dan sel CD3AK, sel CIK memiliki kecepatan proliferasi yang cepat, aktivitas pembunuh tumor yang tinggi, dan spektrum pembunuh tumor yang luas, Sel CIK memiliki keunggulan kecepatan proliferasi yang tinggi, spektrum pembunuhan tumor yang luas, sensitivitas yang sama terhadap sel tumor yang resisten terhadap multi-obat, sitotoksisitas yang rendah terhadap sel prekursor hematopoietik sumsum tulang yang normal, resistensi terhadap apoptosis Fas-FasL sel efektor yang dipicu oleh sel tumor, dan tingkat keparahan penyakit serta metastasis tidak mempengaruhi aktivitas anti tumor sel CIK, dan oleh karena itu sel CIK memiliki prospek yang menjanjikan untuk diterapkan dalam imunoterapi estafet tumor. 1, induksi dan sifat biologis sel CIK Sel efektor pada sel CIK sangat jarang ditemukan pada darah tepi normal, hanya 1% hingga 5%. Saat ini, ada berbagai metode untuk menginduksi sel CIK secara in vitro, perbedaan utamanya terletak pada kombinasi sitokin yang berbeda. CD3McAb dan IFN-γ adalah komponen yang diperlukan, CD3 McAb berperan sebagai aktivitas mitogen, yang dapat berikatan silang dengan CD3 pada permukaan sel T dan menginduksi aktivasi sel, sedangkan IFN-γ dapat menginduksi sintesis sitokin seperti IL-1. Dalam proses kultur sel CIK, urutan penambahan faktor juga memiliki efek tertentu pada toksisitasnya, IFN-γ hanya dapat meningkatkan aktivitas sitotoksik CIK jika ditambahkan 24 jam sebelum IL-2 ditambahkan (jika ditambahkan pada saat yang sama dengan IL-2 atau lebih lambat dari yang ditambahkan maka kehilangan peningkatan sitotoksisitasnya), dan efek ini terkait dengan peningkatan regulasi reseptor IL-2 pada permukaan sel. Selain pemilihan sitokin, sitokin berikut ini umumnya digunakan dalam kultur sel CIK: IL-2, phytohemagglutinin (PHA) eksogen, IL-7, IL-12, dan sebagainya. Sel CIK adalah populasi sel yang heterogen, yang sebagian besar memiliki penanda sel T (TCRα/β 86,5% ± 5,7%, TCRγ/δ 4,5% ± 2,6%, CD4 45,4% ± 3,2%, CD8 47,7% ± 11,0%), dan beberapa di antaranya memiliki penanda sel NK (CD16 10,4% ± 4,9%, CD56 28,5% ± 8,6%), dan 88% di antaranya memiliki penanda sel NK (CD16 10,4% ± 4,9%, CD56 28,5% ± 8,6%). ), dengan 88% sel CD56+ mengekspresikan CD3, dan fraksi sel CD3+CD56+ ini terbukti menjadi sel efektor utama dalam populasi sel CIK. Sel CD3+CD56+ menyumbang sekitar 1-5% dari PBMC yang tidak dikultur, dan dapat memperoleh pertumbuhan yang signifikan dalam jumlah absolut dan relatif setelah kultur (30 d ekspansi, pembesaran 100 kali lipat dari jumlah sel dan 10 kali lipat dari populasi). Proporsi berkembang 10 kali lipat), sel CD3+CD56+ terutama berasal dari sel T (CD3+CD56-) daripada sel NK (CD3-CD56+) dalam PBMC, dan selanjutnya ditemukan bahwa ekspresi CD56 tidak terjadi pada subpopulasi sel CD4+CD8- sel T selama kultur, sedangkan ada 1/4 dari subpopulasi CD4-CD8+, 1/3 dari subpopulasi CD4+CD8+. dan lebih dari separuh subpopulasi CD4-CD8- menunjukkan ekspresi CD56. Karena rasio kedua subpopulasi, CD4+CD8+ dan CD4-CD8-, kecil pada PBMC, maka subpopulasi sel T CD4-CD8+ merupakan sumber utama sel efektor CIK. Namun, pada sel CD3+CD56+ yang diperluas, ekspresi CD8 tidak berpengaruh pada efek sitotoksiknya. Mekanisme sel CIK Prinsip pembunuhan sel target oleh CIK belum sepenuhnya dijelaskan, dan mekanisme yang mungkin adalah sebagai berikut: (1) Pembunuhan langsung sel tumor. Mehta et al. percaya bahwa ada dua cara untuk membunuh sel target: Pertama, sel CIK diaktifkan oleh struktur pengenalan antigen terkait fungsi limfosit-1 (lymphocyte function associated antigen-1, LFA-1), yang menghasilkan sitolisis yang bergantung pada toksisitas partikel sitoplasma, jalur ini tidak terkait dengan konsentrasi AMP siklik (cAMP) di dalam sitoplasma; Jalur ini tidak terkait dengan konsentrasi AMP siklik (cAMP) di dalam sitoplasma; Jalur ini tidak terkait dengan konsentrasi AMP siklik (cAMP) di dalam sitoplasma. Jalur ini tidak bergantung pada konsentrasi cyclic adenosine monophosphate (cAMP) intrasitoplasmik; kedua, reseptor mirip CD3 pada permukaan sel CIK berikatan dengan reseptor mirip CD3 dan mengaktifkan sel CIK untuk menghasilkan sitolisis yang diperantarai butiran sitotoksik, yang terkait dengan tingkat cAMP intrasitoplasmik. Efek penekan tumor dan pembunuh tumor dari sejumlah besar sitokin inflamasi yang diproduksi setelah aktivasi. Sejumlah besar percobaan telah membuktikan bahwa sel CIK yang dikultur dapat mengeluarkan berbagai sitokin, seperti TNF-α, IL-2, GM-CSF, IFN-γ, dll., yang tidak hanya memiliki efek penghambatan langsung pada sel tumor, tetapi juga secara tidak langsung membunuh sel tumor melalui regulasi reaktivitas sistem kekebalan tubuh organisme. Induksi apoptosis sel tumor. Percobaan Verneris dkk. menunjukkan bahwa sel CIK yang mengekspresikan FasL dalam proses kultur dapat menahan apoptosis Fas-FasL dari sel efektor yang dipicu oleh sel tumor FasL+, dan dapat menginduksi apoptosis sel tumor Fas+, sehingga memberikan efek membunuh kronis pada sel tumor dan memastikan persistensi jangka panjang dari aktivitas anti tumor. Sun dkk. menemukan bahwa sel CIK menginduksi kematian sel tumor pada tahap awal dan nekrosis sel tumor pada tahap akhir dengan menurunkan ekspresi p53, C-myc dan Bcl-2 dan meningkatkan ekspresi Bax. Meningkatkan proliferasi dan aktivasi sel T. Ren Huan et al. menyimpulkan bahwa efek anti-tumor sel CIK in vivo mungkin terkait dengan promosi proliferasi dan aktivasi sel T pada inang. Mereka juga berspekulasi bahwa sel T CD3+ CD56+ primitif, setelah diinfuskan dengan CIK, diubah menjadi sel T sitotoksik (sitotoksik T-limfosit (CTL)) dengan aktivitas pembunuh tumor di bawah kondisi organisme inang atau rangsangan antigen tumor, dan berperan sebagai antitumor.