Penyakit mulut yang paling serius adalah tumor ganas mulut, seperti kanker lidah, kanker gingiva, kanker mukosa bukal, kanker sinus maksilaris, dll. Kanker-kanker ini memiliki tingkat keganasan yang tinggi, dan rentan terhadap metastasis limfatik dini dan metastasis hematogen, yang memiliki tingkat kematian yang tinggi. Selain itu, infeksi interstitial di daerah mulut dan maksilofasial juga merupakan penyakit mulut yang lebih serius. Peradangan purulen yang disebabkan oleh perikoronitis gigi bungsu dan peradangan periapikal dapat terbatas pada satu ruang interstitial jaringan lunak wajah atau menyebar ke beberapa ruang interstitial jaringan yang berdekatan, atau bahkan menyebar di sepanjang neurovaskular yang menyebabkan trombosis sinus kavernosus, flebitis, abses otak, septikemia, dan komplikasi serius lainnya. Penyakit mulut maksilofasial juga termasuk penyakit kelenjar parotis, seperti adenoma pleomorfik kelenjar parotis, karsinoma kistik adenoid, karsinoma mukoepidermoid, yang juga lebih ganas dan termasuk dalam penyakit mulut yang lebih serius. Gangguan sendi temporomandibular, neuralgia trigeminal, dan pemfigoid mukokutaneus juga merupakan penyakit mulut yang serius.