Manifestasi klinis utama sindrom Down, yang juga dikenal sebagai trisomi 21, adalah: 1. keterbelakangan intelektual; 2. ciri-ciri wajah yang spesifik, seperti ekspresi wajah yang kusam, celah mata yang kecil, jarak mata yang lebar, kemiringan kelopak mata bagian luar yang mengarah ke atas pada kedua mata, tulang hidung yang rendah, telinga bagian luar yang kecil, mulut dan lidah yang terbuka, air liur yang keluar dari mulut, kepala yang kecil dan bundar, leher yang pendek dan lebar; 3. retardasi pertumbuhan, badan yang pendek, anggota tubuh yang pendek, tumbuhnya gigi yang terlambat dan tidak berurutan, ligamen yang kendor, otot-otot yang tidak kuat, jari-jari yang pendek dan tebal, terutama jari-jari kelingking yang pendek; 4. ciri-ciri kulit yang dapat terlihat pada seluruh bagian tangan; 5. disertai berbagai macam kelainan, 50% dari kelainan jantung kongenital, diikuti kelainan pada saluran pencernaan, defisiensi kekebalan tubuh, dan lain-lain.