Apakah metformin tetap menjadi pilihan pertama dibandingkan dengan semua obat hipoglikemik baru? Sebuah penelitian kohort observasional baru-baru ini diterbitkan di JAMA InternMed dengan tujuan untuk mengeksplorasi dampak dari pilihan untuk memulai terapi obat hipoglikemik oral terhadap pengobatan intensif selanjutnya. Percobaan ini melibatkan 15.516 pasien dengan diabetes yang tidak diobati yang pada awalnya diobati dengan metformin, sulfonilurea (SU), tiazolidinedione (TZD), atau dipeptidyl peptidase 4-inhibitor (DPP4). Pengamatan utama adalah waktu yang diperlukan dari inisiasi pengobatan hingga pengobatan intensif berikutnya, dengan pengobatan intensif yang didefinisikan sebagai penambahan jenis terapi obat hipoglikemik oral lainnya. Pengamatan sekunder adalah interval waktu antara kejadian kardiovaskular majemuk (termasuk penyakit jantung koroner, gagal jantung kongestif, angina tidak stabil, stroke iskemik, infark miokard akut atau revaskularisasi arteri koroner), gagal jantung kongestif sederhana, keadaan darurat hipoglikemik atau rawat inap, serta manajemen darurat terkait diabetes lainnya. Analisis statistik dilakukan dengan menggunakan model risiko proporsional Cox setelah mengoreksi beberapa kovariat seperti karakteristik demografi, komorbiditas, dan perbedaan dalam penggunaan sumber daya kesehatan. Metformin Tetap Menjadi Pilihan Utama Dari semua subjek, 58% pasien memulai pengobatan dengan metformin, dengan tambahan 23%, 6%, dan 13% memulai pengobatan dengan SU, TZD, dan inhibitor DPP4, masing-masing. Masa tindak lanjut sedikit lebih dari 1 tahun, di mana interval waktu antara inisiasi pengobatan dan intensifikasi berikutnya berbeda secara signifikan antara kelompok. Setelah analisis multivariat, hasil penelitian menunjukkan bahwa 25% pasien pada kelompok metformin awal memerlukan penambahan agen oral kedua, sedangkan 37%, 40%, dan 36% pasien pada kelompok penghambat SU, TZD, dan DPP4 awal masing-masing memerlukan penambahan agen oral kedua. Selain itu, risiko intensifikasi meningkat sebesar 68%, 61%, dan 62% pada kelompok penghambat SU, TZD, dan DPP4, masing-masing, dibandingkan dengan kelompok metformin. Dan, risiko kejadian kardiovaskular komposit, gagal jantung kongestif dan hipoglikemia juga meningkat pada kelompok penggunaan SU. Apakah metformin mengurangi angka kematian? Dan dalam sebuah studi retrospektif yang diterbitkan oleh Diabetes ObesMetab, para peneliti mendaftarkan pasien diabetes yang memulai pengobatan dengan metformin atau monoterapi berbasis SU antara tahun 2000 dan 2012, dengan durasi pengobatan setidaknya 180 hari, menggunakan data dari UK Clinical Practice Research Database. Pasien juga dicocokkan berdasarkan usia, jenis kelamin, riwayat kanker, dan status merokok, dan individu yang tidak menderita diabetes dimasukkan sebagai kontrol. Individu pada kedua kelompok ditindaklanjuti selama 5,5 tahun untuk membandingkan mortalitas selanjutnya. Inisiasi pengobatan dengan metformin dibandingkan dengan pengobatan SU, sedangkan kelompok diabetes dibandingkan dengan kelompok kontrol non-diabetes yang cocok. Waktu kelangsungan hidup dibandingkan dengan analisis multivariat, dengan kovariat termasuk usia, jenis kelamin, indeks komorbiditas Charlson, status merokok, dan penggunaan obat antihipertensi dan penurun lipid serta terapi antiplatelet. Waktu bertahan hidup lebih lama pada pasien diabetes yang diobati dengan metformin dibandingkan dengan populasi non-diabetes Penelitian ini melibatkan 78.241 pasien diabetes yang memulai pengobatan dengan metformin dan 12.222 pasien diabetes yang memulai pengobatan dengan SU, masing-masing, dan mencocokkan jumlah individu non-diabetes yang sama untuk kontrol. Pada awal penelitian, kelompok yang diobati dengan metformin lebih muda dan lebih berat daripada kelompok SU (BMI: 32,4 vs 27,1 kg/m2), dan kadar HbA1c awal lebih tinggi pada kedua kelompok, tetapi lebih tinggi pada kelompok SU daripada kelompok metformin (9,2% vs 8,6%). Angka kematian kasar secara signifikan lebih rendah pada kelompok yang menggunakan metformin dibandingkan dengan kelompok SU (14,4 vs 50,9/1000/tahun). Setelah dikoreksi dengan multivariabel, waktu kelangsungan hidup adalah 38% lebih rendah pada kelompok SU dibandingkan dengan kelompok metformin. Semua analisis subkelompok mendukung keunggulan metformin dibandingkan SU dan perbedaannya signifikan secara statistik. Hasil yang paling mengejutkan adalah waktu kelangsungan hidup 15% lebih rendah pada kelompok kontrol tanpa diabetes yang cocok dibandingkan dengan kelompok metformin. Hasil ini juga konsisten dengan hasil analisis berbagai subkelompok lain, di mana hampir semua perbedaan signifikan secara statistik dan terutama terlihat pada pasien dengan komorbiditas berisiko tinggi. Selain itu, hasil keseluruhan tidak terpengaruh setelah disesuaikan dengan faktor obat profilaksis kardiovaskular. ANALISIS DAN KESIMPULAN Uji coba terkontrol secara acak merupakan metode yang penting untuk penelitian ilmiah, tetapi tidak dapat menjelaskan semua masalah yang terkait dengan keunggulan satu obat di atas obat lainnya. Dan uji coba registrasi obat terlalu singkat untuk menentukan efek jangka menengah pada hasil klinis. Meskipun obat penurun glukosa saat ini memerlukan uji coba yang lebih lama untuk menunjukkan kemanjuran dan keamanan kardiovaskular, penelitian tersebut mungkin tidak memberikan gambaran yang benar tentang obat baru di klinik karena kontrol pembaur yang terlalu ketat. Oleh karena itu, ada kebutuhan untuk studi komparatif mengenai kemanjuran obat yang memanfaatkan sumber data yang kaya yang tersedia dalam database medis elektronik. Namun, studi ini harus dirancang dengan hati-hati agar informatif, dan dua artikel yang disebutkan di atas adalah contoh yang baik. Berkowitz dan koleganya membandingkan empat kelas obat hipoglikemik secara head-to-head, suatu perbandingan yang akan memakan biaya yang besar dalam uji coba secara acak. Waktu antara dimulainya terapi dan kebutuhan untuk terapi intensif konsisten dengan pendekatan yang diambil dalam uji coba ADOPT, tetapi tidak pada uji coba ADOPT untuk dua kelas obat. Masa tindak lanjut terlalu pendek, sehingga hasil sekunder yang didapatkan lebih sedikit. Namun, hasilnya masih menunjukkan bahwa metformin secara signifikan lebih unggul dibandingkan SU, TZD dan inhibitor DPP-4. Kelemahan utama dari analisis ini adalah ketidakmampuan untuk merujuk nilai HbA1c. Kadar HbA1c awal yang rendah merupakan prediktor penting untuk pencapaian dan pemeliharaan glikemik. Jika kadar HbA1c awal bervariasi secara signifikan di antara kelompok-kelompok, hal ini akan mempengaruhi interval waktu berikutnya di mana terapi intensif diperlukan. Sebagai contoh, pasien yang memulai obat baru, penghambat DPP4, mungkin memiliki kontrol glikemik yang buruk pada kadar awal, sebuah kasus klasik yang merancukan karena indikasi penggunaan obat. Perbedaan antara metformin dan obat lain juga signifikan, dan meskipun mengoreksi kadar HbA1c awal dapat mengurangi dampak pada hasil, namun tidak dapat sepenuhnya menghilangkannya. Interval waktu antara dimulainya pengobatan dan kebutuhan akan pengobatan intensif adalah salah satu metode yang umum digunakan untuk mengevaluasi hasil diabetes, dengan mortalitas sebagai titik akhir pengamatan yang umumnya digunakan untuk analisis epidemiologi. Penggunaan inovatif dari metode ini dalam penelitian ini (yang mungkin tidak akan pernah digunakan sebagai bagian dari uji klinis) adalah untuk mencocokkan kelompok yang tidak menggunakan obat ini sebagai kelompok kontrol. Efek perlindungan metformin relatif terhadap SU tidak mengejutkan karena, sebelumnya, telah dilaporkan dalam analisis epidemiologi UKPDS Hasil perbandingan antara kelompok SU dan kelompok kontrol yang cocok juga sudah diperkirakan karena temuan sebelumnya telah menunjukkan bahwa angka kematian pada pasien diabetes kira-kira dua kali lebih tinggi daripada non-diabetes. Temuan yang paling signifikan adalah bahwa metformin menunjukkan efek perlindungan yang signifikan dibandingkan dengan non-diabetes yang tidak menggunakan metformin. Metformin bermanfaat bagi penderita diabetes, dan dihipotesiskan bahwa metformin juga akan bermanfaat pada populasi non-diabetes. Namun, hasil uji coba terkontrol secara acak baru-baru ini pada populasi non-diabetes menunjukkan tidak ada perbedaan yang signifikan dalam perkembangan ketebalan intima-media karotis distal antara kelompok metformin dan plasebo selama 18 bulan masa tindak lanjut. Namun, titik akhir ini tidak menentukan apakah metformin memiliki manfaat dalam hal mortalitas pada populasi non-diabetes. Apakah metformin mengurangi angka kematian mungkin tidak dapat dijawab secara pasti oleh uji coba terkontrol acak jangka panjang, begitu juga dengan studi head-to-head tentang obat penurun glukosa mana yang harus diprioritaskan, karena semakin banyak pilihan pengobatan yang tersedia. Meskipun demikian, ada banyak hal yang dapat diperoleh dari studi komparatif yang dirancang dengan baik tentang kemanjuran.