Pada hepatitis B mayor, virus hepatitis B sangat aktif dan virus memasuki sel hati, menyebabkan degenerasi (misalnya pembesaran atau penyusutan sel hati), nekrosis (sel tunggal, nekrosis multi-seluler) dan distribusi sel inflamasi di sekitar sel hati, yang menunjukkan adanya kerusakan sel hati. Infeksi kronis menyebabkan fibroblas berkembang biak dan jaringan hati menjadi fibrotik dan terganggu secara struktural, yang pada waktunya dapat menyebabkan sirosis dan bahkan kanker hati. Ketika hepatitis B triple positif, yaitu positif untuk antigen permukaan virus hepatitis B, antigen virus hepatitis B e dan antibodi inti, virus hepatitis B ada di dalam tubuh dan berada dalam fase replikasi yang relatif aktif. Virus hepatitis B menyerang sel hati dan menyebabkan degenerasi sel hati, seperti pembengkakan sel hati dan pengurangan ukuran sel hati, yang mengakibatkan penurunan fungsi sel hati, serta nekrosis sel tunggal dan nekrosis perifer sel hati, yang mengakibatkan penurunan fungsi hati. Selain itu, jika infeksi kronis terjadi dalam jangka waktu yang lama, perancah retikular hati akan rusak dan, bersamaan dengan regenerasi hepatosit yang terus menerus, struktur internal hati akan terganggu dan menjadi padat dalam gumpalan, yaitu sirosis, yang akan sangat mempengaruhi fungsi hati dan dapat menyebabkan manifestasi klinis seperti penyakit kuning dan asites. Dalam jangka panjang, sirosis juga dapat menyebabkan kanker hati. Oleh karena itu, direkomendasikan bahwa pasien dengan triple yang mayor harus diobati sedini mungkin untuk memperbaiki prognosis mereka.