Gonorea adalah jenis utama PMS yang lazim di negara ini. Meskipun peningkatan jumlah kasus PMS lainnya telah mengurangi proporsi gonore dalam jumlah keseluruhan pasien PMS dari 65,2% pada tahun 1991 menjadi 33,3% pada tahun 2000, jumlah total pasien gonore telah meningkat dari 114.000 menjadi 286.000, dan tingkat kejadian juga meningkat dari 10,09/100.000 menjadi 22,92/100.000.
I. Status resistensi obat gonokokus saat ini
Antibiotik masih merupakan obat utama yang digunakan dalam pengobatan gonore, tetapi karena pasar medis untuk pengobatan penyakit kelamin di Tiongkok sangat tidak diatur, jumlah strain gonokokus yang resisten terhadap obat telah meningkat, misalnya, strain gonokokus yang resisten terhadap penisilin telah mencapai 68,3%, dan strain tetrasiklin yang resisten telah mencapai 92,6%, sehingga kedua obat ini telah ditarik dari rencana pengobatan gonore. Ciprofloxacin, salah satu quinolones, baru digunakan dalam pengobatan gonore dalam beberapa tahun terakhir, tetapi proporsi strain yang resisten telah meningkat dengan cepat. National STD Leprosy Control Centre Gonococcal Drug Resistance Monitoring Collaborative Group melaporkan bahwa selama enam tahun dari tahun 1995 sampai 2000, jumlah strain gonokokus yang resisten terhadap siprofloksasin masing-masing adalah 15,5%, 13,5%, 28,5%, 52,3%, 78,2% dan 85,2%. Dari 4188 strain gonokokus yang diuji, 2232 strain (53,3%) resisten terhadap ciprofloxacin. Banyak kasus klinis kegagalan pengobatan gonore dengan ciprofloxacin juga ditemukan.
II. Masalah resistensi obat gonokokus
Semakin banyak bakteri yang ditemui di klinik yang resistan terhadap obat, sehingga semakin banyak antibiotik yang tidak bekerja. Alasannya adalah bahwa gen bakteri telah berubah, dan ada banyak cara untuk berubah, dan semakin sederhana organisme, semakin mudah untuk bermutasi.
1. Antibiotik yang umum digunakan
Menurut struktur kimianya, antibiotik yang umum digunakan dapat dibagi menjadi: β-laktam, aminoglikosida, makrolida, poliena, tetrasiklin, sulfonamida, kuinolon dan sebagainya.
Obat antibakteri menghambat atau membunuh mikroorganisme terutama melalui lima lokasi aksi: 1. Menghambat sintesis dinding sel bakteri, obat dengan toksisitas selektif terhadap bakteri adalah β-laktam (penisilin, sefalosporin, karbapenem), glikopeptida (vankomisin, teicoplanin); 2. Menghambat sintesis protein bakteri, obat dengan toksisitas selektif adalah makrolida, tetrasiklin, kloramfenikol, dan antibiotik. Menghambat sintesis asam folat, obat selektif seperti sulfonamida, metotreksat; 4. Mempengaruhi metabolisme asam nukleat, obat-obatan seperti kuinolon, rifampisin, metronidazol, toksisitas selektif buruk; 5. Menghancurkan struktur membran sel, obat-obatan seperti amfoterisin B, polimiksin, toksisitas selektif buruk.
2, klasifikasi resistensi obat gonokokus
Resistensi genetik (resistensi alamiah): resistensi kromosomal (dimediasi kromosom), resistensi ekstrakromosomal (dimediasi plasmid)
(dimediasi plasmid) dan resistensi non-genetik (resistensi yang didapat): sebagian besar dimediasi plasmid.
3. Cara penularan resistensi obat gonokokus
Ada beberapa cara transmisi gen yang dimediasi plasmid dan dimediasi kromosom dari satu bakteri ke bakteri lain dalam gonokokus.
(1) transformasi (transduksi).
Hal ini mengacu pada masuknya gen yang umumnya eksogen ke dalam bakteri dan integrasinya ke dalam kromosom bakteri inang. Semua gonokokus dapat mengambil, mengintegrasikan, dan mengekspresikan DNA dari organisme lain, sehingga semua gonokokus mampu bertransformasi. Kemampuan untuk bertransformasi secara signifikan lebih tinggi pada gonokokus berbulu daripada varian gonokokus yang tidak berbulu. Transformasi dapat terjadi kapan saja selama pertumbuhan gonococcus berbulu. Gonokokus dapat ditransformasikan oleh DNA plasmid dan kromosom;
(2) Pengikatan.
Pengikatan adalah bentuk lain di mana informasi genetik gonokokus dipertukarkan. DNA ditransfer dan dipertukarkan ketika gonococci bersentuhan satu sama lain. Proses pengikatan pasangan dan pertukaran informasi genetik dimediasi oleh plasmid yang sangat besar, 24,5 megadalton. Plasmid ini mampu mentransfer plasmid resistensinya di antara strain gonokokus yang berbeda. Transfer plasmid resisten dapat terjadi tidak hanya antara gonokokus tetapi juga antara gonokokus dan jenis bakteri lainnya, termasuk spesies Neisseria lainnya serta Escherichia coli. Oleh karena itu, pengikatan penting untuk penyebaran plasmid yang resisten antibiotik secara in vivo, dan sangat menarik untuk mempelajari mekanisme pertukaran plasmid;
(3) Konjugasi, translokasi atau transposisi.
Transduksi mengacu pada transfer DNA dari bakteri donor ke bakteri penerima melalui fag, yang kemudian tertanam dalam DNA bakteri penerima dengan rekombinasi. Translokasi atau transposisi mengacu pada pertukaran segmen urutan DNA antara plasmid atau antara plasmid dan kromosom, yang mengakibatkan resistensi obat. Dalam studi tentang kemungkinan mekanisme pertukaran materi genetik dalam gonococci, hanya dua modalitas, translokasi dan konjugasi, yang telah diidentifikasi sejauh ini.
Resistensi obat pada gonokokus dapat disebabkan oleh kromosom atau oleh plasmid yang resistan terhadap obat. Dengan perkembangan dalam genetika dan biologi molekuler, mekanisme resistensi yang dimediasi kromosom pada gonokokus menjadi lebih dipahami. Sekarang diyakini bahwa ada dua jenis resistensi yang dimediasi oleh kromosom: mutasi satu langkah dalam gen lokus target obat, dan mutasi yang melibatkan beberapa gen lokus target obat, dengan kombinasi mutasi pada lokus yang berbeda menentukan tingkat dan mode resistensi obat.
Penelitian saat ini tentang resistensi yang dimediasi kromosom telah berfokus pada mutasi pada beberapa lokus, termasuk gen protein pengikat penisilin (penA, penB), gen DNA helicase A (gyrA), gen C-subunit topoisomerase IV (parC), gen sistem resistensi yang dapat ditransfer (MtrR, MtrC, MtrD, MtrE) dan gen protein pori ( porin, pIA/pIB), dll. Hasil penelitian ini diperoleh dengan menggunakan “metode kloning fungsional” untuk pertama kali mengkloning gen yang terkait dengan situs target antibiotik atau resistensi metabolik, seperti penA, penB, gyrA, parC, Mtr (MtrR, MtrC, MtrD, MtrE) dan porin ( pIA/pIB), dan kemudian dianalisis lebih lanjut untuk perubahan urutan gen yang sesuai dari strain yang menunjukkan fenotip resisten.
Banyak penelitian telah menunjukkan adanya mekanisme resistensi ganda pada strain gonokokus yang resisten terhadap fluoroquinolon. Dengan demikian, resistensi gonokokus mungkin merupakan sifat yang dikendalikan oleh multigen. Namun, jumlah gen yang berperan dalam resistensi gonokokus dan adanya gen terkait resistensi yang lebih penting adalah topik yang patut diselidiki lebih lanjut.
Gonokokus memiliki tingkat resistensi dan mekanisme resistensi yang berbeda terhadap antibiotik yang umum digunakan: mekanisme utama resistensi terhadap penisilin adalah produksi β-laktamase; mekanisme utama resistensi terhadap tetrasiklin adalah berkurangnya permeabilitas membran sel terhadap obat; mekanisme utama resistensi terhadap makrolida dan makrolida adalah situs target tindakan yang berubah; mekanisme utama resistensi terhadap fluoroquinolones adalah mutasi pada gen gyrA dan parC; dan resistensi terhadap generasi ketiga Mekanisme berkurangnya kerentanan atau resistensi terhadap sefalosporin generasi ketiga belum jelas, tetapi terkait erat dengan gen seperti penB dan penA.
3. Mekanisme resistensi obat gonokokus
1. Plasmid yang resistan terhadap obat
Resistensi obat spesifik gonokokus dapat disebabkan oleh perubahan genetik pada kromosom dan plasmid, dan gonokokus umumnya diklasifikasikan ke dalam jenis-jenis berikut sesuai dengan resistensi obatnya: gonokokus penghasil penisilinase yang dimediasi plasmid PPNG; gonokokus resisten tetrasiklin yang dimediasi plasmid TRNG; gonokokus yang dimediasi plasmid PPNG / TRNG yang resisten terhadap penisilin dan tetrasiklin; gonokokus yang dimediasi kromosom CMRNG resisten terhadap penisilin dan tetrasiklin; dan gonokokus yang dimediasi kromosom CMRNG resisten terhadap penisilin dan tetrasiklin. Gonokokus yang dimediasi kromosom CMRNG resisten terhadap penisilin dan tetrasiklin; Gonokokus yang dimediasi kromosom QRNG resisten terhadap kuinolon.
Gonokokus resisten penisilin dengan β-laktamase pertama kali diisolasi pada tahun 1976 dan penelitian telah menunjukkan bahwa resistensi ini dimediasi plasmid dan resisten terhadap penisilin dan ampisilin. PPNG saat ini disebarluaskan di seluruh dunia, dengan 50% atau lebih PPNG di banyak bagian Afrika dan Asia, menimbulkan kesulitan yang cukup besar dalam pengobatan gonore; strain Neisseria gonorrheae resisten β-laktamase-negatif yang dimediasi kromosom (CMRNG) diisolasi di AS pada tahun 1983; plasmid pertama kali diidentifikasi pada tahun 1985 TRNG resisten terhadap tetrasiklin, dimetilaminotetrasiklin dan doksisiklin. Wabah lokal PPNG, CMRNG dan TRNG telah dikonfirmasi sebagai serotipe nutrisi dan pengendalian harus fokus pada pengendalian strain resisten.
Penelitian manusia tentang plasmid gonokokus dimulai pada tahun 1970-an. 2,6 MD plasmid kriptik pertama kali terdeteksi dalam kasus gonore pada tahun 1973 oleh Englkirk di Amerika Serikat, diikuti oleh plasmid yang resisten terhadap penisilin (3,2-3,4 MD untuk tipe Afrika, 4,4-4,7 MD untuk tipe Asia dan 3,05 MD untuk tipe Toronto), plasmid yang sangat tahan tetrasiklin (25,2 MD ) dan plasmid tipe sambatan (24,5 MD). Itu menunjukkan bahwa plasmid sambatan terkait erat dengan penyebaran plasmid yang resistan terhadap obat antara strain, dan mampu mentransfer plasmid resisten mereka antara gonokokus yang berbeda dan bahkan antara gonokokus dan bakteri lain.
Plasmid 25.2MD membawa gen TetM, yang memediasi tingkat resistensi tetrasiklin yang tinggi. Diperkirakan bahwa plasmid ini dibentuk oleh akuisisi gen TetM dari plasmid 24.5MD, tetapi Gascoyne et al. melaporkan bahwa profil enzim restriksi dari dua plasmid jelas berbeda, dan sekarang diperkirakan bahwa plasmid 24.5MD dan plasmid 25.2MD tidak homolog.
Plasmid 24.5MD terkait erat dengan plasmid resisten penisilin 4. 4MD, dan Lind et al. melaporkan bahwa 81% PPNG dengan plasmid 4. 4MD juga memiliki plasmid 24.5MD, menunjukkan bahwa plasmid 24.5MD mungkin terkait dengan pengiriman plasmid 4. 4MD. Plasmid yang resistan terhadap obat dapat ditransfer antar strain baik melalui transformasi maupun penyambungan. Dalam eksperimen transformasi, Graves menemukan bahwa hanya fragmen homolog yang dapat diambil, dan oleh karena itu transformasi plasmid memerlukan identifikasi urutan DNA spesifik. Reseptor spesifik mungkin ada di permukaan gonokokus. Studi lebih lanjut tentang transformasi plasmid akan membantu memberikan pemahaman yang lebih jelas tentang mekanisme yang mendasari penyebaran luas plasmid yang resistan terhadap obat.
Plasmid cryptic 2.6MD dapat dideteksi di sebagian besar strain dan signifikansinya tidak jelas.
Ada variasi regional yang signifikan dalam pengangkutan plasmid di gonococci. Selain perbedaan regional dalam pengangkutan plasmid gonokokus, ada keragaman tinggi plasmid yang resisten terhadap penisilin. Hubungan antara plasmid ini dan resistensi obat gonokokus tidak jelas.
2. Penelitian tentang pengetikan serologis gonokokus
Pendekatan yang berbeda telah digunakan untuk secara aktif memahami distribusi, frekuensi, asal, dan karakteristik epidemiologi dari strain yang resistan terhadap obat.
Karakteristik fenotipik fluoroquinolone yang rentan (76 strain) dan resisten obat (21 strain) gonokokus yang diisolasi dari 97 pasien gonore di Sydney dari tahun 1991 hingga 1995 dipelajari oleh Tapsall et al. Hasil pengetikan trofik/serotipik (A/S) menunjukkan bahwa 97 strain gonokokus termasuk dalam 27 tipe A/S, di mana 10 strain (10%) adalah serotipe IA dan termasuk dalam 5 tipe A/S yang berbeda. 87 strain adalah serotipe IB dan termasuk dalam 22 tipe A/S yang berbeda. Semua strain yang resisten termasuk dalam serotipe IB, dengan 14 ciprofloxacin MIC 8 μg-16 μg/ml gonococci dari 6 jenis IBA/S yang berbeda. Keragaman dalam fenotip menunjukkan bahwa subtipe gonokokus yang berbeda mampu mengembangkan resistensi fluoroquinolone.
Kam et al. mempelajari serotipe dan profil kerentanan antibiotik dari 69 strain resisten yang diisolasi dari pasien yang gagal dalam pengobatan dengan ofloxacin di Hong Kong dari Januari 1991 hingga Januari 1995 dibandingkan dengan 143 strain sensitif lainnya. 69 strain yang resisten termasuk dalam 21 serotipe, mayoritas (67/69) adalah serotipe IB, dengan BoP dan Bpy yang mendominasi sebesar 92,7%. Sebagian besar IA dan serotipe IB lainnya menurun selama seleksi resistensi kuinolon.
Ke-31 gonokokus resisten fluoroquinolon yang diisolasi di Jepang termasuk dalam 11 serotipe, yang semuanya adalah serogrup WII/WIII (yaitu serotipe IB). Berbagai subtipe gonokokus menunjukkan perubahan pada gyrA dan parC yang terkait dengan resistensi kuinolon. Studi-studi ini menunjukkan bahwa munculnya gonokokus yang resisten terhadap fluoroquinolone di Australia, Hong Kong dan Jepang disebabkan oleh seleksi poliklonal strain dengan gen gyrA dan parC yang diubah secara in vivo, dan bahwa strain serotipe IB tertentu tampaknya lebih rentan terhadap seleksi.
Uji aglutinasi sinergis diterapkan untuk mempelajari perubahan dalam pengetikan serologis gonokokus di wilayah Heidelberg Jerman antara tahun 1985 dan 1990. Pengetikan serologis dari 649 spesimen gonokokus menunjukkan bahwa 8 dan 26 serotipe terdeteksi di antara 24 protein spesifik A (PIA) dan 31 protein spesifik B (PIB) yang diketahui, dengan enam serotipe yang paling sering adalah IB-3 (19,0%), IB-4 (16,0%), IB-2 (15,7%), IB-1 (13,1%) IA-1/2 (11,7 %) dan IA-6 (3,2 %). Selain itu, ditemukan PIB yang tidak diketahui dengan pola serologi 3C8, 1F5, 2D4. Disimpulkan bahwa serotipe gonokokus di wilayah tersebut masih didominasi IB.
3. Menonaktifkan enzim untuk produksi antibiotik
Beberapa antibiotik β-laktam yang digunakan secara klinis seperti penisilin (PC) dan sefalosporin (CS) mengandung β-laktam. Antibiotik β-laktam secara selektif bekerja pada dinding sel bakteri, cincin β-laktam dapat berikatan dengan sintesis transpeptidase mukopeptida, membuat transpeptidase menjadi tidak aktif, dan kemudian menghambat sintesis dinding sel, dan jenis obat ini kurang toksik terhadap sel hewan tanpa dinding sel, jadi β-laktam Obat-obatan ini kurang toksik terhadap sel hewan yang tidak berdinding sel dan oleh karena itu umumnya digunakan dalam manajemen klinis gonore.
Beberapa gonokokus dapat mengembangkan resistensi terhadap antibiotik β-laktam melalui produksi β-laktamase, yang merupakan berbagai jenis enzim yang menggunakan cincin β-laktam sebagai substrat untuk degradasi, yang dapat mengurangi atau menghilangkan efek antibakteri antibiotik.
Mekanisme kerja: pusat aktif penisilinase atau sefalosporinase adalah serin dalam rantai polipeptida protein, yang bertindak sebagai nukleofil dan bergabung dengan gugus karboksil cincin β-laktam untuk membentuk perantara asilase, yang mengarah pada inaktivasi cincin β-laktam di bawah aksi molekul H2O, yang merupakan alasan penting untuk resistensi gonokokus terhadap antibiotik β-laktam.
4. Mengubah lokasi target tindakan yang ada
Mekanisme ini mencakup protein penicillinbind-ing proteinPBPs, subunit DNA helicase A (gyrA) dan subunit topoisomerase C (parC).
4.1 Protein penicillinbind-ingproteinsPBPs
Resistensi yang disebabkan oleh PBP dimediasi oleh plasmid dan plasmid resisten mampu mengkodekan β-laktamase sintetis yang mengganggu struktur penisilin.
PBP adalah enzim yang terletak pada membran sel, antara lain: transpeptidase peptidoglikan, transpeptidase glukosa, karboksipeptidase, yang berperan penting dalam menjaga kestabilan dinding sel bakteri, dan juga merupakan target utama antibiotik β-laktam. PBP1, PBP2 (59000KD) dan PBP3 (44000KD) adalah situs target antibiotik yang penting. Antibiotik β-laktam membunuh gonokokus dengan secara khusus mengikat PBP pada membran sel gonokokus, mengganggu sintesis peptidoglikan dinding sel dan mempengaruhi sintesis dinding sel. Pada strain gonokokus sensitif, PBP2 mengikat 100% penisilin; pada strain gonokokus resisten, PBP2 hanya mengikat 25% penisilin. Namun, perubahan afinitas PBP2 adalah hasil mutasi pada lokus Pen A pada kromosom
Mutasi pada gen ponA dan PenA, yang diketahui menyandikan PBP, dapat mengubah urutan asam amino dari mutasi PBP1 yang sesuai (Leu-421 → Pro) dan mutasi PBP2 (penyisipan Asp-345a), sehingga mempengaruhi pengikatan gonococci terhadap antibiotik β-laktam, Tingkat asilasi dinding sel oleh antibiotik β-laktam berkurang 3-4 kali lipat, sehingga memiliki efek meningkatkan resistensi bakteri.
4.2 Perubahan DNA helikase (gyrA) dan topoisomerase (parC)
Beberapa antibiotik fluorokuinolon menargetkan helikase DNA bakteri, topoisomerase DNA tipe II yang memainkan peran penting dalam replikasi DNA, rekombinasi dan transkripsi. Gonococci menunjukkan toleransi terhadap obat-obatan ini.
Yoshda dkk. memperkenalkan plasmid dengan gen gyrA dari strain yang resistan terhadap obat ke dalam strain gonokokus normal dan menunjukkan bahwa strain sensitif juga resistan terhadap obat tersebut, sementara yang lain menemukan bahwa mutasi pada gen gyrA dapat secara signifikan meningkatkan resistensi gonokokus melalui skrining plat gradien obat.
Dalam studi lebih lanjut oleh Deguchi, mutasi pada kodon 91 dan 95 ditemukan pada gen gyrA dari strain yang resistan terhadap obat, yang mengakibatkan konversi TCG (serin) menjadi TTC (fenilalanin) pada posisi 91 dan GAC (aspartat) menjadi AAC (asparagin) pada posisi 95, serta mutasi pada posisi 86, 87, 88, dan 91 pada parC, tetapi tidak pada strain yang rentan terhadap obat. Studi ini menunjukkan bahwa lokus gyrA dan parC adalah mekanisme resistensi penting untuk gonococci.
Belland dkk. juga menyelidiki hubungan antara gyrA dan parC pada strain yang resistan terhadap obat dan menemukan bahwa mutasi pada lokus gyrA adalah mekanisme resistensi yang paling penting dalam gonokokus, dengan mutasi pada lokus ini menyebabkan tingkat resistensi yang rendah dan sedang, sementara mutasi pada parC memainkan peran sekunder dalam resistensi gonokokus. Kombinasi mutasi gyrA dan mutasi parC menyebabkan tingkat resistensi obat yang tinggi.
4.3 Sinergi antara perubahan DNA helikase dan pengurangan akumulasi obat intraseluler seperti obat
Pengurangan akumulasi obat intraseluler juga terlibat dalam pengembangan resistensi obat, tetapi efeknya relatif kecil. Pengurangan akumulasi obat intraseluler mungkin terkait dengan sistem efflux aktif dari membran intraseluler. Misalnya, penurunan serapan dan akumulasi fluoroquinolone diamati pada isolat klinis dengan kerentanan fluoroquinolone yang berkurang. Dalam sebuah studi laboratorium tentang galur mutan selektif, ditemukan bahwa dengan tidak adanya mutasi gyrA dan parC, galur mutan dengan akumulasi oksfloksasin intraseluler yang berkurang memiliki MIC oksfloksasin 16 kali lipat lebih tinggi daripada galur induknya; strain mutan dengan mutasi situs tunggal gyrA dengan akumulasi obat intraseluler yang berkurang memiliki MIC 128 kali lipat lebih tinggi; strain mutan dengan mutasi di gyrA dan parC dengan akumulasi obat intraseluler berkurang Nilai MIC dari strain mutan dengan mutasi pada gyrA dan parC meningkat 256 kali lipat. Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam karakteristik protein membran luar antara mutan yang resistan terhadap obat dengan dan tanpa akumulasi obat yang berkurang.
5. Mekanisme eflux terhadap obat
Sistem Mtreffluxs berperan penting dalam mekanisme resistensi obat gonokokus. Sistem ini menentukan kerentanan gonokokus terhadap faktor yang larut dalam lipid (HA), termasuk asam lemak, garam empedu, dan antibiotik yang larut dalam lipid.
Doughterty menemukan pada tahun 1986 bahwa selain resistensi PPNG yang dimediasi oleh plasmid prc, ada kelompok lain dari gonococci resistan terhadap obat yang tidak menghasilkan β-laktamase, tetapi semua strain ini memiliki varian sistem gen Mtr.
Sistem Mtr (mutipletransferableresistance) adalah manipulator resistensi yang dapat ditransfer berganda (MTR) yang terdiri dari gen MtrR represor dan tiga gen struktural, MtrC, MtrD, dan MtrE, yang dapat mengkodekan protein yang sesuai (MtrR, MtrC, MtrD, dan MtrE). -MtrC adalah protein fusi membran; MtrD adalah protein eksositosis, yang terletak di membran sel; MtrE adalah protein saluran membran luar, yang terletak di luar membran sel; MtrR adalah protein pengatur, yang menghambat transkripsi MtrCDE.
Sistem ini sangat mirip dengan pompa protein AcrAE dan EnvCD di membran sel E. coli dan pompa protein MexABOprK di membran sel Pseudomonas aeruginosa. Kompleks gen Mtr dari P. gonorrhoeae adalah pompa protein efflux aktif yang terdiri dari protein membran sel MtrC-MtrD-MtrE. Kompleks MtrC-MtrD-MtrE secara efektif mengangkut berbagai antibiotik yang berbeda secara struktural dan faktor yang larut dalam lipid (HA) keluar dari sel secara aktif, suatu proses yang dikatalisis oleh ATPase dari lipoprotein dalam membran sel. Sistem yang bergantung pada energi ini secara aktif memompa molekul antibiotik keluar dari gonococcus untuk mencegah akumulasi obat di dalam sel, sehingga mencegah antibiotik mencapai konsentrasi yang diperlukan untuk efek sitotoksik selektifnya, dan oleh karena itu, kelompok gonococci ini dapat menunjukkan resistensi ganda terhadap antibiotik.
Regulasi resistensi multidrug pada gonococci oleh sistem efflux Mtr dapat dibagi menjadi dua mekanisme:
1. Mekanisme regulasi yang bergantung pada MtrR
Dalam mekanisme pengaturan yang bergantung pada MtrR, gen MtrR diketahui berukuran 630 bp, terletak 250 bp di hulu gen MtrCDE, yang mengkodekan protein 210 asam amino. Mutasi pada basa gen MtrR mengakibatkan berkurangnya sintesis protein represor MtrR dan peningkatan transkripsi gen MtrCDE di bagian hilir gen MtrR, yang mengakibatkan peningkatan protein MtrCDE di membran sel, yang pada gilirannya menghasilkan efflux aktif antibiotik dari sistem efflux Mtr gonococcal. Fungsi efflux aktif dari sistem efflux Mtr gonococcal dalam menanggapi antibiotik.
2. Mekanisme regulasi yang tidak bergantung pada MtrR
Selain itu, ada palindrom 13bp (5′-AAAAAAA-GACTTTTT-3′) di wilayah promotor antara gen MtrR dan MtrC, dan ketika basa terakhir T/A pada ujung 3′ palindrom ini hilang, itu mempengaruhi ekspresi MtrR dan Penghapusan basa terakhir T / A pada ujung 3 ‘dari palindrom ini mempengaruhi ekspresi gen MtrR dan MtrC, sehingga meningkatkan resistensi gonokokus terhadap antibiotik, dalam regulasi yang tidak bergantung pada MtrR. Telah ditunjukkan bahwa mekanisme resistensi obat gonokokus ini secara signifikan lebih kuat daripada regulasi yang bergantung pada MtrR.
Baru-baru ini, telah ditemukan bahwa ada sistem lain pada membran sel gonokokus, yaitu sistem Far, yang tahan terhadap asam lemak rantai panjang dan beberapa faktor yang larut dalam lipid, tetapi beberapa sarjana telah menemukan bahwa meskipun sistem Far dan sistem Mtr bertindak secara independen pada berbagai faktor yang larut dalam lipid dan antibiotik, sistem Far masih perlu bergantung pada protein saluran membran luar MtrE, yang juga diatur oleh protein MtrR.
6.Perubahan permeabilitas membran sel
Antibiotik, seperti molekul kompleks lainnya, harus masuk ke dalam sel melalui saluran membran luar lipopolisakarida, yang disediakan oleh protein porin. Kemampuan antibiotik untuk melewati saluran ini dipengaruhi oleh bentuk, ukuran, dan muatannya, dan begitu protein porin bermutasi, bakteri rentan terhadap resistensi obat.
Setidaknya ada tiga protein membran luar pada gonokokus, di mana protein I adalah protein utama, terhitung 60% dari protein membran luar, dan antigenisitas protein I bervariasi antara gonokokus. Antigen ini stabil dan oleh karena itu dapat digunakan untuk membuat antibodi monoklonal untuk pengetikan serologis gonokokus. Ini diekspresikan dalam dua bentuk, PIA dan PIB, dan membentuk pori-pori di membran sel. Hal ini memungkinkan zat yang larut dalam air, zat lain yang penting untuk metabolisme bakteri dan antibiotik tertentu untuk melewati membran sel dan masuk ke dalam sel. Protein II dikaitkan dengan adhesi gonokokus ke sel epitel manusia, leukosit dan adhesi antar sel dan dimodifikasi secara termal. Protein III dimodifikasi secara reduktif, juga dikenal sebagai Rmp, dan sangat imunogenik, bereaksi silang dengan spesies Neisseria lainnya dan menghalangi efek bakterisidal dari antibodi lain.
Ketika ekspresi protein membran luar PIA dan PIB gonokokus berkurang atau tidak diekspresikan sama sekali, jumlah antibiotik yang masuk ke sitoplasma bakteri berkurang dan gonokokus menunjukkan resistensi terhadap antibiotik.
7. Adaptasi dan mekanisme penghindaran kekebalan tubuh lainnya pada gonokokus
Variasi komponen permukaan meliputi variasi bakteriofag, variasi protein Opa, variasi LPS; penggunaan komponen inang, seperti gonokokus membutuhkan ion besi untuk pertumbuhan, ekspresi reseptor yang mengenali transferin dan laktoferin, penggunaan zat besi dari tubuh. Beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa sistem akuisisi besi bakteri juga merupakan faktor virulensi dasar. Ada juga mekanisme penghindaran kekebalan tubuh seperti kelangsungan hidup intra-bakteri dan resistensi serum.