Penentuan derajat diferensiasi kanker paru mengacu pada tingkat kemiripan lesi dengan jaringan sumber di bawah mikroskop. Derajat diferensiasi kanker paru dapat menilai tingkat keganasan lesi, dan tergantung pada derajat diferensiasi yang berbeda, terdapat beberapa perbedaan dalam pilihan pengobatan dan prognosis. Terdapat 4 tingkat diferensiasi, dengan tingkat 1 yang paling mirip dengan jaringan asal dan paling tidak ganas, dan tingkat 4 adalah kanker yang tidak terdiferensiasi, yang paling berbeda dari jaringan asal dan paling ganas. Semakin rendah tingkatnya, semakin baik hasil pembedahannya, karena sel-selnya memiliki kemampuan yang lebih kecil untuk kambuh dan bermetastasis, dan dapat dengan mudah diangkat sepenuhnya. Untuk tingkat tinggi, tingkat keganasannya lebih tinggi, dan meskipun lebih sensitif terhadap kemoterapi dan radioterapi, namun mudah menghasilkan resistensi obat karena kemampuan membelahnya yang kuat, dan efek keseluruhannya lebih buruk.