Sebagian besar penyebab eritema nodosum saat ini diduga terkait dengan infeksi, termasuk infeksi streptokokus, tuberkulosis, infeksi usus dan infeksi jamur sistemik (Dentamoeba, Coccidioides dan Sporotrichum), yang dapat menyebabkan penyakit ini. Beberapa obat seperti sulfonamida, bromida, obat beryodium dan kontrasepsi juga dapat menyebabkan eritema nodosum. Mekanisme patogenik dari faktor-faktor ini tidak diketahui dan mungkin disebabkan oleh metamorfosis tubuh yang tertunda terhadap patogen. Lesi seperti eritema nodosum sering terlihat pada penyakit Behçet, sindrom Sweet, lupus eritematosus dan kolitis ulserativa, dan mungkin disebabkan oleh keterlibatan lemak subkutan oleh penyakit yang bersangkutan daripada koeksistensi kedua penyakit tersebut.