Diferensiasi klinis harus dibuat dari eritema rigidum, yang memiliki onset yang lambat, biasanya pada sisi fleksor betis, biasanya dalam jumlah kecil, dengan nodul yang dapat menyatu bersama untuk membentuk plak yang dapat pecah, dan gambaran histopatologis lipofuscinosis lobular, yang mungkin disusupi oleh tuberkulosis atau granuloma mirip tuberkulosis. Penyakit ini juga perlu dibedakan dari lipofuscinosis: lipofuscinosis terutama terletak di toraks, perut, tulang paha dan bokong, muncul dalam kelompok dan menghilang dengan atrofi lokal dan depresi berbentuk cakram, setiap episode demam dan patologi ditandai dengan vaskulitis kecil dan infiltrasi sel inflamasi di septa lemak. Eritema nodosum yang terkait dengan penyakit sistemik lainnya, seperti penyakit Behçet, penyakit nodular, dan kolitis ulseratif, memiliki area kerusakan lain selain eritema nodosum kulit.