Sindrom Nefrotik dapat disebabkan oleh berbagai alasan, terutama karena dua kategori utama: primer dan sekunder, seperti disfungsi autoimun, yang disebabkan oleh penyakit lain.
Penyebab utama sindrom nefrotik primer adalah disfungsi autoimun, proliferasi abnormal dan aktivasi limfosit T dan limfosit B, yang meliputi glomerulonefritis proliferatif mesangial, nefropati membran, nefropati mikroskopis, glomerulosklerosis segmental fokal, dan glomerulonefritis kapiler mesangial.
Sindrom nefrotik sekunder, yang disebabkan oleh penyakit lain. Hal ini dapat disebabkan oleh infeksi, cedera akibat obat atau toksik, tumor, gangguan metabolik, alergi, sistemik dan keturunan seperti diabetes melitus dan nefritis lupus.
Sebagai contoh, nefropati diabetik menyebabkan sindrom nefrotik karena kerusakan pada penghalang membran filtrasi glomerulus akibat kontrol gula darah yang buruk selama bertahun-tahun. Sindrom nefrotik yang disebabkan oleh nefritis lupus sistemik biasanya disebabkan oleh kompleks imun yang menyerang membran basalis glomerulus.
Pasien yang didiagnosis dengan sindrom nefrotik harus secara aktif bekerja sama dengan dokter untuk mendapatkan pengobatan guna memperbaiki gejala penyakit dan kualitas hidup.