Meskipun mereka telah secara signifikan meningkatkan prognosis jangka pendek dan jangka panjang dari kejadian trombotik jantung akut dan kronis, komplikasi perdarahan juga secara bertahap meningkat dan menjadi salah satu komplikasi non-jantung mereka, terutama perdarahan gastrointestinal (GIB) adalah yang paling umum, yang tidak hanya membawa kesulitan dan kontradiksi yang besar dalam pengobatan, tetapi juga mempengaruhi pasien. Hal ini tidak hanya menyebabkan kesulitan dan konflik yang besar dalam pengobatan, tetapi juga memengaruhi prognosis dan kualitas hidup pasien. Risiko perdarahan GIB sangat meningkat ketika dua agen anti-platelet, aspirin dan clopidogrel, digabungkan. Menanggapi hal ini, American Heart Association/American Gastroenterological Association/American Heart Association tahun 2008 merekomendasikan penambahan inhibitor pompa proton (PPI) kepada pasien yang menerima terapi antiplatelet ganda untuk mengurangi risiko perdarahan gastrointestinal. Namun, pada tahun 2006 Gilard secara tak terduga menemukan bahwa pasien yang menggunakan PPI omeprazole memiliki nilai vasodilator stimulating phosphoprotein (VASP) yang secara signifikan lebih tinggi daripada mereka yang tidak meminumnya, menunjukkan untuk pertama kalinya bahwa PPI omeprazole dapat mengurangi efek biologis antiplatelet dari clopidogrel dan berspekulasi bahwa kemungkinan mekanismenya adalah bahwa PPI juga dimetabolisme oleh CYP2C19, menghambat jalur CYP2C19 dan mengganggu konversi clopidogrel menjadi aktif. Hal ini menghambat konversi clopidogrel menjadi produk aktif, sehingga menghambat efek penghambatan clopidogrel pada agregasi platelet. Dua penelitian besar yang diterbitkan pada awal tahun 2009 juga menunjukkan bahwa kombinasi clopidogrel dan PPI dalam pengobatan ACS meningkatkan risiko kematian dan rehospitalisasi. Sebagai tanggapan, FDA mengeluarkan peringatan pada bulan Januari 2009 tentang penggunaan clopidogrel yang dikombinasikan dengan PPI, menyarankan untuk berhati-hati dalam mempertimbangkan kombinasi berdasarkan penilaian penuh rasio risiko/manfaat. Clopidogrel adalah prekursor obat yang hanya dapat terikat secara ireversibel pada reseptor ADP trombosit untuk menghambat agregasi trombosit dengan hidrolisis oksidatif melalui metabolisme oleh isozim sitokrom P450 (CYP) seperti CYP3A4 dan 2C19 untuk membentuk turunan yang aktif secara farmakologis. CYP2C19 adalah enzim pemetabolisme utama untuk konversi clopidogrel ke aktivitas biologisnya, dan aktivitas CYP2C19 sangat menentukan untuk konversi aktivitas clopidogrel. Ketika dikombinasikan dengan clopidogrel, PPI dapat berinteraksi satu sama lain dengan bersaing untuk situs pengikatan yang sama dari isoenzim CYP450, tingkat dan hasilnya tergantung pada afinitas relatif dari isoenzim CYP450. Namun, sebagian besar laporan di atas tentang interaksi clopidogrel dengan PPI adalah studi klinis observasional dengan banyak faktor perancu dan buktinya lemah, dan temuannya tidak konsisten di seluruh PPI. melemahkan efek antiplatelet clopidogrel, sedangkan dua kombinasi lainnya relatif aman dan efektif. Studi COGENT yang diterbitkan pada akhir tahun 2009 menunjukkan hanya sedikit peningkatan risiko infark atau kematian, tanpa perbedaan statistik, tetapi penerapan PPI secara signifikan mencegah kejadian gastrointestinal; itu juga melihat efek kombinasi clopidogrel dan PPI pada kemanjuran antiplatelet clopidogrel Studi ini juga melihat efek clopidogrel yang dikombinasikan dengan PPI pada kemanjuran antiplatelet clopidogrel dan menggunakan PPI yang berbeda, yang menunjukkan bahwa ada perbedaan di antara PPI. Studi profesor menunjukkan bahwa lima PPI (omeprazole, lansoprazole, esomeprazole, pantoprazole dan rabeprazole) memiliki penghambatan kompetitif yang berbeda dari aktivitas CYP2C19, dengan lansoprazole memiliki penghambatan terkuat dan pantoprazole dan rabeprazole yang lebih rendah. Omeprazol relatif dimetabolisme sepenuhnya, terutama melalui CYP2C19 dan CYP3A4. Senyawa induk memiliki afinitas untuk CYP2C19 yang hampir 10 kali lebih besar daripada CYP3A4. FDA juga menunjukkan aktivitas penghambatan yang kuat dari omeprazole terhadap CYP2C19 dalam potensi enzim metabolik yang mempengaruhi interaksi obat yang diterbitkan pada 5 Januari 2006. Meskipun esomeprazole juga dimetabolisme terutama oleh CYP2C19 dan sisanya oleh CYP3A4, efeknya pada interaksi obat berbeda karena proporsi yang berbeda dari diastase ini memediasi metabolisme esomeprazole dan omeprazole dan afinitas relatif terhadap isoenzim, sehingga esomeprazole menyebabkan interaksi obat lebih sedikit dibandingkan dengan omeprazole. Lansoprazole pada dasarnya memiliki mekanisme metabolisme yang sama dengan omeprazole, tetapi memiliki aktivitas penghambatan yang sangat kuat terhadap CYP2C19. Pantoprazole berbeda dari omeprazole dan lansoprazole karena memiliki efek transsulfurasi selama metabolisme dan afinitas rendah untuk enzim yang bergantung pada CYP450, terutama untuk CYP2C19. Selain itu, pantoprazole memiliki jalur metabolisme fase II yang unik, yang memungkinkannya dimetabolisme pada fase II ketika obat lain dimetabolisme pada fase I. Hal ini membuatnya kurang rentan terhadap metabolisme obat kompetitif dan mengurangi interaksi obat-obat in vivo. Oleh karena itu, banyak penelitian tidak menemukan interaksi yang signifikan secara klinis dengan pantoprazole. Meskipun rabeprazole juga merupakan turunan benzimidazole, jalur metabolismenya berbeda, dengan jalur metabolisme utamanya adalah degradasi non-enzimatik untuk membentuk rabeprazole thioether, dengan sedikit keterlibatan CYP2C19 dan CYP3A4, yang mungkin tidak memiliki efek isoenzim CYP450 spesifik, sehingga meminimalkan dampak interaksi obat dengan PPI sejauh yang bersangkutan. Tingkat dan kekuatan bukti saat ini tentang interaksi antara PPI dan clopidogrel belum cukup kuat untuk mengubah praktik dan pedoman klinis yang ada. Pedoman ESC baru tahun 2011 menyarankan bahwa pemberian inhibitor pompa proton (PPI, sebaiknya tidak termasuk omeprazol) secara bersamaan pada pasien dengan riwayat ulkus peptikum atau perdarahan saluran cerna sebelumnya, juga direkomendasikan pada pasien dengan beberapa faktor risiko lainnya (misalnya H. pylori-positif, berusia 65 tahun atau lebih tua, atau menerima antikoagulasi bersamaan atau terapi glukokortikoid). pengobatan). Oleh karena itu, kita harus lebih memperhatikan keseimbangan terapi antitrombotik dengan risiko perdarahan dalam pekerjaan klinis kita: clopidogrel harus digunakan secara ketat sesuai dengan norma pedoman, dan jika ada konflik obat, perhatian pertama harus untuk keselamatan hidup pasien dan pilihan manajemen lebih lanjut. Lakukan tes perdarahan, termasuk darah samar tinja dan tes darah rutin, dan endoskopi jika perlu, pada semua orang yang diobati dengan clopidogrel. Tambahkan PPI jika terjadi perdarahan dan terus pantau secara ketat; jika perdarahan aktif tetap ada, diperlukan manajemen aktif, seperti penghentian clopidogrel atau intervensi endoskopi. Meresepkan PPI hanya untuk individu berisiko tinggi dengan riwayat perdarahan sebelumnya, dan sebentar-sebentar atau seperlunya, dan gunakan PPI yang tidak terlalu bergantung pada CYP2C19. Kesimpulannya, dari sudut pandang dokter kardiovaskular, manfaat clopidogrel jelas dan kombinasinya dengan aspirin adalah pengobatan standar yang direkomendasikan oleh pedoman nasional dan internasional untuk pasien dengan ACS dan pasca-PCI; namun, risiko perdarahan harus sepenuhnya dinilai; individualisasi pengobatan untuk pasien berisiko tinggi Namun demikian, risiko perdarahan harus sepenuhnya dinilai; pengobatan individual harus diberikan kepada pasien berisiko tinggi dan PPI harus digunakan sesuai kebutuhan untuk menggabungkan manfaat dan risiko serta memastikan keselamatan hidup pasien yang pertama dan utama.