Terapi imunoterapi seluler adalah proses memanen sel-sel kekebalan tubuh sendiri, membudidayakannya secara in vitro untuk meningkatkan jumlahnya ribuan kali lipat dan meningkatkan fungsi pembunuhan yang ditargetkan, dan kemudian mengembalikannya ke tubuh untuk membunuh patogen, sel kanker, dan sel-sel yang bermutasi dalam darah dan jaringan.
Saat ini, terapi utama meliputi: terapi sel pembunuh yang diinduksi sitokin (CIK), terapi sel dendritik (DC), terapi sel DC+CIK, terapi sel pembunuh alami (NK), terapi penargetan sel tumor ACTL, terapi CLS, terapi sel DC-T, dll.
I. Terapi sel pembunuh yang diinduksi sitokin (CIK)
1.Apa itu sel CIK?
Sel pembunuh yang diinduksi sitokin (CIK) adalah jenis baru sel yang aktif secara imunologis, yang merupakan kelompok sel heterogen yang diperoleh dengan mengkultur bersama sel inti tunggal darah tepi manusia dengan berbagai sitokin secara in vitro untuk jangka waktu tertentu. Sel CIK memiliki keunggulan proliferasi yang cepat, aktivitas membunuh tumor yang tinggi, spektrum pembunuhan tumor yang luas dan pembunuhan tumor yang tidak dibatasi-MHC. Saat ini, terapi CIK dianggap sebagai pilihan yang lebih disukai untuk imunoterapi antitumor over-the-top generasi berikutnya.
2.Apa karakteristik sel CIK dalam proses terapi anti-tumor?
(1) Sel CIK berproliferasi dengan cepat dan dapat berkembang dalam jumlah besar dalam waktu singkat, dan rasio dan jumlah sel efektor CD3 + CD56 + bahkan
Rasio dan jumlah sel efektor CD3+CD56+ meningkat secara signifikan, yang dapat mencapai lebih dari 1000 kali lipat;
(2) Sel CIK memiliki mekanisme untuk mengenali tumor, tetapi tidak ada efek toksik pada sel normal.
(3) Sel CIK memiliki aktivitas membunuh tumor yang tinggi dan spektrum pembunuhan tumor yang luas, dan sama sensitifnya terhadap berbagai sel tumor yang resistan terhadap obat.
(4) Sel CIK adalah model terapi biologis individual yang khas. Ini berasal dari limfosit-T autologus, dan transfusi sel-sel ini dapat meningkatkan aktivitas membunuh tumor dan meningkatkan kekebalan tubuh, sehingga memberikan efek ganda pada pengobatan tumor.
(5) Aktivitas membunuh tumor tidak terpengaruh oleh agen imunosupresif seperti CsA dan FK506.
(6) Ini memiliki sedikit toksisitas pada sel prekursor hematopoietik sumsum tulang normal.
(7) Dapat menahan apoptosis yang diinduksi sel tumor dari sel efektor Fas-FasL.
3 . Bagaimana sel CIK memainkan peran anti tumor?
(1) Sel CIK pada pembunuhan langsung sel tumor, sel CIK dapat mengeluarkan perforin (proforin, PFP) dan granzyme (granzyme), melalui jalur perforin/granzyme yang dimediasi pembunuhan sel target.
(2) Sel CIK menghasilkan sejumlah besar sitokin setelah aktivasi, mengerahkan efek penghambatan tumor dan pembunuhan tumor. Sel CIK menghasilkan sejumlah besar sitokin inflamasi setelah aktivasi, seperti IL-2, IL-4, IL-10, IFN-γ, TNF-α, dll., yang tidak hanya memiliki efek penghambatan langsung pada sel tumor, tetapi juga secara tidak langsung membunuh sel tumor dengan mengatur responsifitas sistem kekebalan tubuh.
(3) Menginduksi apoptosis sel tumor
Sel CIK dapat mengaktifkan gen apoptosis sel tumor, dan ekspresi gen anti-apoptosis seperti FLIP, Bcl-2, Bcl-xl, DAD1, dan survivin diregulasi dalam sel CIK. Alasan-alasan ini bersama-sama mengarah pada fakta bahwa sel CIK dapat menginduksi apoptosis sel tumor melalui jalur pensinyalan Fas/FasL, sehingga memberikan pembunuhan tumor yang efektif.
Terapi sel pembunuh alami (NK)
1.Apa itu sel NK?
Sel pembunuh alami (NK) adalah kelompok ketiga limfosit bersama dengan sel T dan B. Mereka dapat secara langsung membunuh sel target secara non-spesifik, dan aktivitas pembunuh alami ini tidak memerlukan kepekaan sebelumnya oleh antigen atau partisipasi antibodi, dan tidak dibatasi oleh MHC. Jumlah sel NK dalam tubuh manusia kecil, terhitung sekitar 10%-15% dari jumlah total limfosit dalam darah perifer, sekitar 3%-4% dalam limpa, dan juga dalam paru-paru, hati dan mukosa usus, tetapi jarang dalam timus, kelenjar getah bening dan saluran toraks.
2. Mekanisme anti-tumor dari sel NK.
(1) Sitotoksisitas alami
Sitotoksisitas alami mengacu pada efek membunuh sel target secara langsung tanpa dimediasi antibodi atau pra-sensitisasi. Tidak seperti ADCC, efek ini memerlukan beberapa reseptor permukaan untuk mengikat sel target untuk memberikan sinyal sitolitik.
(2) Sitotoksisitas yang dimediasi sel yang bergantung pada antibodi (ADCC)
Sel NK juga dapat dimediasi melalui reseptor permukaan IgG Fc (FcγRIII) untuk mengenali dan membunuh sel target yang terinfeksi tumor atau virus yang berikatan secara spesifik dengan antibodi IgG.
(3) Sel NK memediasi apoptosis sel target.
(4) Sel NK menghasilkan sejumlah besar sitokin, seperti IFN-y, TNF-a, GM-CSF, IL-3, M-CSF, dll., yang mengatur aktivitas kekebalan makrofag, sel DC, sel T, sel B dan sel endotel.
3.Apa indikasi terapi sel NK untuk tumor?
Terapi sel NK efektif untuk glioma ganas stadium awal, menengah dan akhir, melanoma ganas, limfoma ganas, kanker ginjal, kanker paru-paru, kanker esofagus, kanker hati, kanker usus besar, kanker payudara, kanker ovarium dan tumor padat ganas lainnya; beberapa pasien tumor yang untuk sementara tidak cocok untuk pembedahan, intervensi atau perawatan lain juga dapat diobati dengan sel NK untuk meningkatkan fungsi kekebalan tubuh. Selain itu, sel NK juga terlibat dalam pengaturan banyak fungsi dan cedera dalam tubuh, dan memiliki peran penting dalam fungsi sel induk, penyakit kardiovaskular, penyakit hati dan ginjal.
Terapi sel dendritik autologus (DC)
1.Apa itu sel DC?
Sel Dendritik (DC) berasal dari sel prekursor di sumsum tulang dan merupakan sel penyaji antigen terkuat yang dikenal di dalam tubuh, 1000 kali lebih kuat daripada sel penyaji antigen biasa, yang dapat merangsang limfosit T untuk berdiferensiasi menjadi limfosit T sitotoksik dengan aktivitas anti tumor setelah memuat antigen tumor dan secara khusus membunuh sel tumor.
2.Mekanisme kerja sel DC
Sel DC dapat mengerahkan efek kekebalan anti-tumornya melalui berbagai mekanisme.
(1) Induksi imunitas seluler
Setelah DC menelan antigen tumor, mereka memprosesnya menjadi kompleks molekul peptida-MHC dan mengekspresikannya pada permukaan sel, yang pada gilirannya mengikat reseptor sel T (TCR) pada permukaan sel T. respon imun yang dimediasi limfosit T sitotoksik, CTL).
(2) Peningkatan imunitas humoral
Di satu sisi, DC meningkatkan produksi antibodi dengan mempromosikan produksi sel T pembantu CD4+ spesifik antigen (Th); di sisi lain, DC bertindak langsung pada sel B untuk mempromosikan sekresi imunoglobulin. DC secara langsung menginduksi diferensiasi sel B awal dan memori menjadi sel plasma melalui sekresi interferon tipe I (IFN), yang menghasilkan sejumlah besar imunoglobulin IgM.
(3) Sekresi beberapa sitokin atau kemokin
IL-12 yang disekresikan oleh DCs dapat menginduksi diferensiasi sel Th0 ke sel Th1 dan memulai respons imun seluler, sementara penghambatan produksi IL-12 mendorong sekresi IL-10 dan polarisasi sel Th2. DCs juga mengeluarkan kemokin spesifik yang secara selektif mengkemotaktik sel T awal dan meningkatkan induksi respons imun.
(4) DCs secara langsung menghambat pertumbuhan sel tumor dengan berinteraksi dengan sel tumor tertentu.
(5) DC yang peka oleh antigen tumor dapat melepaskan eksosom vesikular vesikular dengan kemampuan menghadirkan antigen, yang mengandung sejumlah besar molekul kelas MHC-I dan II.
IV. Terapi sel DC-CIK
1.Apa itu sel DC-CIK
Imunoterapi sel DC-CIK mengacu pada penggunaan sel dendritik (DC) dan sel pembunuh yang diinduksi sitokin (CIK) dalam kultur bersama in vitro dari sejumlah besar perluasan sel kekebalan yang diaktifkan kembali ke dalam tubuh pasien, dapat secara langsung membunuh sel tumor, sementara tambahan atau stimulasi sistem kekebalan tubuh sendiri, meningkatkan atau meningkatkan fungsi kekebalan pasien, untuk mencapai tujuan menghambat atau membunuh sel tumor.
2.Mekanisme kerja sel DC-CIK
Sel DC dikenal sebagai radar untuk menemukan sel tumor, yang secara aktif dapat mencari dan mengidentifikasi sel tumor dalam tubuh bersama dengan darah di seluruh tubuh, dan meneruskan informasi ke sel aktif kekebalan tubuh, mendorong aktivasi dan proliferasi besar-besaran. Hal ini dapat menghilangkan sisa lesi metastasis kecil, mencegah penyebaran sel tumor dan kekambuhan, serta meningkatkan imunitas tubuh. Mekanisme sel DC-CIK memberikan efek anti-tumor adalah sebagai berikut.
(1) Melepaskan perforin intraseluler, granzyme dan zat aktif lainnya ke dalam sel tumor untuk melisiskannya.
(2) Menginduksi apoptosis sel tumor melalui jalur Fas-FasL.
V. Terapi penargetan sel tumor ACTL
AAV-DC-CTL™ teknologi terapi penargetan sel tumor adalah mengubah virus adeno-associated virus (AAV) tipe liar non-patogenik menjadi virus adeno-associated rekombinan yang membawa penentu antigenik terkait tumor tertentu melalui teknologi rekombinasi genetik, menginfeksi sel mononuklear darah perifer (Monosit. Mo) pasien, dan mengubahnya menjadi sel DC dengan fungsi presentasi antigen yang kuat setelah induksi sitokin. Sel DC dengan fungsi penyajian antigen yang kuat. Sel DC yang diperoleh dengan teknik ini merangsang limfosit-T pasien secara in vitro untuk menghasilkan limfosit-T sitotoksik (CTL) yang efektif dalam membunuh sel tumor. CTL yang dihasilkan adalah tumor antigen-spesifik, yaitu, ditargetkan, dan hanya membunuh sel-sel tumor yang positif untuk satu atau beberapa antigen terkait tumor tertentu dan sel-sel endotel neovaskular tumor PSMA-positif, tanpa efek pada sel-sel antigen-negatif.
Sel CTL adalah subpopulasi sel T CD8+, yang merupakan sel T spesifik dengan efek membunuh langsung pada virus dan sel tumor tertentu, dan merupakan garis pertahanan tubuh yang penting terhadap virus dan tumor bersama dengan sel pembunuh alami.
Mekanisme pembunuhan CTL adalah.
1.Pelepasan perforin, granzyme, lisis sel target.
2, memediasi apoptosis sel target melalui FasL.
Jalur aksi utama: AAV-TAA transfeksi DC- CTL yang ditargetkan membunuh sel tumor DC merangsang limfosit untuk menghasilkan CTL.