Asites adalah salah satu komplikasi utama sirosis dan penyebab utama rawat inap pada pasien sirosis. Terjadinya retensi cairan pada pasien sirosis merupakan penanda penting dalam riwayat penyakit mereka. Studi tahun 2006 oleh Planas et al. menunjukkan bahwa pasien dengan asites memiliki tingkat kematian 1 tahun sebesar 15% dan tingkat kematian 5 tahun sebesar 44%, sehingga mencegah dan mengendalikan terjadinya dan perkembangan asites adalah kunci untuk meningkatkan prognosis pasien sirosis.
Pengobatan asites saat ini
Cara pengobatan asites saat ini tidak memadai. Pembaruan 2012 dari Pedoman AS untuk Sirosis Dewasa dengan Asites merekomendasikan terapi lini ketiga untuk pasien dengan asites, tetapi melihat lebih dekat pada rekomendasi ini menunjukkan bahwa sebagian besar dari mereka “dihentikan” dan bahwa satu-satunya obat yang direkomendasikan untuk pengobatan asites adalah spironolakton dan furosemid, dalam kombinasi, sekali sehari. Pedoman Eropa terbaru untuk pengobatan asites tetap merupakan edisi 2010 dari Pedoman Praktik Klinis untuk Asites Cirrhotic, Peritonitis Spontan dan Sindrom Hepatorenal. Pedoman Eropa mencurahkan ruang untuk perdebatan tentang mono versus pemberian bersama, yang dinilai tidak efektif dalam pengobatan asites dengan penurunan berat badan kurang dari 2 kg per minggu. Meskipun furosemid adalah diuretik yang kuat, spironolakton lebih efektif pada pasien dengan asites karena penyebab utama asites adalah peningkatan sekresi aldosteron dan penggunaan antagonis reseptor aldosteron adalah pilihan yang masuk akal. Pada saat yang sama, pedoman Eropa menganggap bahwa efek aldosteron sangat lambat, sehingga dosis spironolakton, antagonis aldosteron, harus disesuaikan setiap 7 hari. Di Cina, pasien dengan asites seperti yang ditemui di rumah sakit penulis sering kali bukan hal baru dan memiliki lebih banyak peluang untuk pengobatan kombinasi.
Dosis obat disesuaikan terutama sesuai dengan tingkat penurunan berat badan pasien. Dosis diuretik tidak boleh dinaikkan secara sembarangan karena diuretik yang saat ini digunakan dapat menyebabkan serangkaian komplikasi seperti gagal ginjal, ensefalopati hepatik, gangguan elektrolit (kalium rendah, kalium tinggi, natrium rendah), ginekomastia, kram otot, dll. Selain itu, pengobatan saat ini pada dasarnya tidak berdaya untuk asites dengan hiponatremia (mendekati 50% kejadian), yang hanya membuat hiponatremia menjadi lebih buruk.
Mekanisme asites
Asites pada pasien sirosis sering dikombinasikan dengan komorbiditas lain seperti hiponatremia dan gangguan ginjal, serta saling terkait dan berkembang secara terus menerus. Komplikasi-komplikasi ini memiliki dasar patologis yang sama: sirosis → hipertensi portal → arteri viseral yang melebar → volume arteri efektif yang tidak mencukupi → aktivasi sistem vasokonstriktor termasuk sistem renin-angiotensin-aldosteron (RASS), sistem saraf simpatis, dan vasopresin (sistem hormon antidiuretik). Aktivasi sistem-sistem ini pada akhirnya menyebabkan asites, hiponatremia, dan sindrom hepatorenal. Florence Wong, seorang profesor kedokteran di Universitas Hong Kong, telah menggambarkan efek dari aktivasi sistem ini pada hati dan ginjal. Florence Wong telah memberikan penjelasan diagramatik yang baik tentang perjalanan alami sirosis. Dua peristiwa penting dalam perkembangan sirosis adalah timbulnya asites, yang menandai transisi pasien dari kompensasi ke dekompensasi, dan hiponatremia. Hiponatremia pada sirosis merupakan prediktor independen prognosis buruk, dan derajat hiponatremia terjadi dan memburuk dengan perkembangan sirosis. Pasien dengan asites yang tidak dapat diatasi sering dikaitkan dengan hiponatremia, sementara sebagian besar pasien dengan sindrom hepatorenal sudah memiliki kadar natrium darah yang rendah.
Vasopresin memainkan peran penting dalam perkembangan patologi ini. Vasopresin, juga dikenal sebagai arginin vasopresin (AVP) atau hormon antidiuretik (ADH), adalah satu-satunya hormon yang terutama mempengaruhi metabolisme air. Pada sirosis hati, sekresi vasopresin meningkat; ada tiga jenis reseptor untuk aksinya, dan reseptor tipe II yang didistribusikan di saluran pengumpul ginjal terutama bertanggung jawab untuk metabolisme air. Ketika vasopresin berikatan dengan reseptor V2 pada membran basolateral sel saluran pengumpul ginjal, vasopresin mengaktifkan protein saluran air (APQ2) untuk meningkatkan reabsorpsi air, terutama air bebas, yang dapat menyebabkan peningkatan volume darah dan hiponatremia dilusional. Meskipun vasopresin terutama mengatur metabolisme air, namun bukan tanpa efek pada natrium. Ketika vasopresin berikatan dengan reseptor V2 saluran pengumpul, vasopresin juga mengaktifkan saluran natrium epidermal dan meningkatkan reabsorpsi natrium.
Karena vasopresin memiliki peran penting dalam pembentukan asites pada sirosis, itu harus menjadi pilihan yang masuk akal untuk memilih antagonis reseptor vasopresin untuk pengobatan asites. Saat ini satu-satunya produk tersebut di Tiongkok adalah tolvaptan, dan efek tolvaptan pada asites sirosis dibahas secara rinci di bawah ini.
Tolvaptan antagonis reseptor vasopresin baru
Mekanisme kerja dan keuntungan
Mekanisme kerja tolvaptan sama sekali berbeda dari diuretik yang saat ini digunakan. Diuretik saat ini bergantung pada ekskresi natrium dan juga disebut diuretik ekskresi natrium, sedangkan tolvaptan tidak bergantung pada ekskresi elektrolit dan juga disebut diuretik drainase, sehingga tolvaptan tidak menyebabkan gangguan elektrolit. Efek pengurasan natrium dari tolvaptan berkorelasi dengan nilai natrium darah awal; ketika natrium darah di bawah 132 mEq / L, pengurasan natrium tidak signifikan; sedangkan ketika natrium darah basal di atas 132 mEq / L, pengurasan natrium signifikan.
Diuretik kolateral seperti furosemid memerlukan protein transpor anion organik (OAT-1, OAT-4) untuk disekresikan dari permukaan vaskular ke permukaan luminal di tubulus proksimal dan kemudian diangkut dengan filtrat ke segmen tebal cabang menaik dari agunan Henry untuk bertindak. Reseptor V2 terutama didistribusikan di permukaan vaskular saluran pengumpul ginjal, sehingga tolvaptan kurang terpengaruh oleh faktor-faktor tersebut dan masih dapat bekerja dengan baik pada hipoproteinemia dan fungsi ginjal yang buruk.
Tolvaptan juga memiliki keuntungan besar pada tingkat mikrosirkulasi. Tolvaptan mengekskresikan lebih banyak air bebas, yang meningkatkan osmolalitas plasma setelah air diekskresikan, sementara tekanan hidrostatik di dalam pembuluh darah menurun. Efek gabungan dari keduanya dapat memindahkan larutan ekstravaskular ke tingkat intravaskular, yang dapat memfasilitasi dekongesti organ, sambil mempertahankan volume intravaskular dan aliran darah tanpa mengaktifkan neurohormon. Pada pasien dengan tekanan darah rendah (sistolik <105 mmHg, >90 mmHg), tolvaptan tetap efektif dan tidak menurunkan tekanan darah.
Bukti klinis utama untuk tolvaptan pada asites sirosis
Data fase III pada sirosis tolvaptan menunjukkan bahwa penambahan tolvaptan 7,5 mg/d pada pasien dengan asites sirosis yang tidak diobati dengan baik dengan diuretik konvensional (aldosteron + furosemid) menghasilkan penurunan berat badan lebih lanjut, penurunan volume asites, dan peningkatan edema. Nilai natrium darah basal normal pada semua pasien dalam penelitian ini [(135,7 ± 4,1) mEq / L pada kelompok pengobatan konvensional dan (135,3 ± 4,5) mEq / L pada kelompok tolvaptan], dan natrium darah menurun secara signifikan pada kelompok pengobatan konvensional selama pengobatan (P = 0,006), menunjukkan bahwa pengobatan konvensional saat ini memicu dan memperburuk hiponatremia, yang merupakan prediktor independen dari prognosis buruk pada sirosis. Natrium darah secara signifikan lebih tinggi pada kelompok tolvaptan dibandingkan dengan baseline (P = 0,0002), tetapi tidak ada hiponatremia yang terjadi, menunjukkan bahwa penambahan tolvaptan pada asites sirosis mencegah perkembangan hiponatremia. Pada asites sirosis di mana hiponatremia telah terjadi, keuntungan tolvaptan bahkan lebih jelas, tidak hanya dalam mengoreksi hiponatremia secara efektif, tetapi juga dalam mengurangi edema serebral yang disebabkan hiponatremia, meningkatkan kognisi, dan meningkatkan kualitas hidup.
Praktik klinis dalam pengobatan asites sirosis dengan tolvaptan saat ini hingga 6 bulan. Penelitian ini menunjukkan bahwa setelah 6 bulan berat badan yang lebih rendah daripada sebelum obat dipertahankan, fungsi hati dan ginjal serta elektrolit tidak terpengaruh, dan tidak terjadi hiponatremia. Pengukuran analisa impedansi bioelektrik menunjukkan bahwa penurunan berat badan terutama air ekstraseluler.
Studi observasional dengan tolvaptan telah menunjukkan bahwa tolvaptan tetap sangat efektif pada pasien dengan asites sirosis dengan karsinoma hepatoseluler dan sindrom hepatorenal; pengobatan tolvaptan asites hati secara signifikan mengurangi kejadian pengobatan tambahan seperti laparotomi dan rawat inap dibandingkan dengan pengobatan laparotomi (p=0,01).
Data keamanan
Profil keamanan klinis tolvaptan adalah baik, dengan rasa haus dan frekuensi kencing menjadi efek samping utama dan efek samping lainnya tidak berbeda secara signifikan dibandingkan dengan plasebo. Keamanan tolvaptan pada pasien sirosis menjadi perhatian karena risiko cedera hati yang ditunjukkan dalam uji klinis pada ginjal polikistik (dosis 60-120 mg/d selama 3 tahun). Namun, analisis terbaru menunjukkan bahwa cedera hati tolvaptan adalah penyakit spesifik dan saat ini hanya terjadi pada pasien dengan ginjal polikistik; pasien lain, termasuk pasien dengan sirosis, gagal jantung, dan hiponatremia, tidak memiliki kecenderungan untuk mengembangkan cedera hati dengan tolvaptan.
Ringkasan
Pencegahan dan pengendalian perkembangan dan perkembangan asites adalah kunci untuk meningkatkan prognosis pasien dengan sirosis, dan obat-obatan memainkan peran sentral utama dalam pengobatan asites. Pedoman AS dan Eropa saat ini merekomendasikan penggunaan obat untuk pengobatan asites, terutama antagonis reseptor aldosteron seperti spironolakton dan diuretik kolateral seperti furosemid, dengan spironolakton lebih diutamakan daripada furosemid dalam pengobatan asites.
Antagonis reseptor vasopresin baru, tolvaptan, adalah diuretik drainase baru yang lebih lanjut mengurangi jumlah asites dan memperbaiki edema yang terkait pada pasien dengan sirosis dan tetap efektif pada pasien dengan albumin plasma rendah, sindrom hepatorenal bersamaan dan karsinoma hepatoseluler. Pada pasien dengan hiponatremia, tolvaptan efektif dalam memperbaiki natrium darah dan mengurangi edema serebral akibat hiponatremia pada sirosis, yang pada gilirannya meningkatkan kognisi dan kualitas hidup; pada pasien dengan natrium darah normal, tolvaptan tidak menyebabkan hipernatremia. Dibandingkan dengan laparotomi, tolvaptan mengurangi insiden kejadian; dibandingkan dengan diuretik konvensional, tolvaptan tidak menyebabkan gangguan elektrolit, gangguan ginjal, atau aktivasi neurohormonal. Kesimpulannya, berdasarkan data saat ini, tolvaptan adalah pilihan pengobatan baru yang efektif dan aman untuk pasien dengan asites.