Penyakit tulang hiperparatiroidisme sekunder adalah jenis osteodistrofi ginjal yang umum. Ini adalah salah satu penyebab terpenting yang mempengaruhi kualitas hidup dan prognosisnya pada pasien dialisis dengan gagal ginjal kronis (CRF). Semakin banyak perhatian diberikan pada studi patogenesis, diagnosis dan pengobatannya. Berikut ini adalah ulasannya. 1. Patogenesis Fungsi eksokrin dan endokrin ginjal terganggu pada pasien dengan insufisiensi ginjal stadium akhir. Fungsi eksokrin ginjal yang pertama bermanifestasi sebagai gangguan ekskresi fosfor ginjal, menyebabkan retensi fosfor; fungsi endokrin ginjal yang kedua bermanifestasi sebagai penurunan sintesis 1α-hidroksilase ginjal, yang menyebabkan defisiensi 1,25(OH)2D3. Kedua hal ini sekarang dianggap sebagai penyebab yang mendasari hiperparatiroidisme sekunder (SHPT). Namun, hormon paratiroid seluruh segmen (iPTH) bervariasi pada rentang yang luas pada pasien dengan insufisiensi ginjal kronis, dan patologi dapat bermanifestasi sebagai berbagai jenis penyakit tulang. Dan sebagai penyakit tulang SHPT, masih ada faktor lain yang berperan penting di dalamnya. Ini termasuk pergeseran ke atas kalsium ke titik modulasi iPTH, resistensi tulang terhadap iPTH, dan metabolisme iPTH yang abnormal di jaringan perifer. Beberapa faktor saling terkait, berinteraksi dan saling mempengaruhi, yang mengarah pada perkembangan penyakit tulang SHPT – fibrodisplasia. 2. Diagnosis Secara klinis, pasien dialisis pemeliharaan dengan osteopati SHPT bersamaan dapat muncul dengan nyeri tulang, kelemahan otot proksimal, pruritus kulit, kalsifikasi ektopik, dan peningkatan risiko patah tulang. Indikator biokimiawi adalah berkurangnya atau normalnya konsentrasi kalsium darah, meningkatnya konsentrasi fosfor darah, dan peningkatan kadar iPTH darah. Biopsi tulang adalah salah satu alat yang paling penting untuk diagnosis penyakit tulang SHPT. Ini menunjukkan peningkatan permukaan seperti tulang secara histomorfologis, peningkatan jumlah dan permukaan osteoblas dan osteoklas, peningkatan laju pembentukan tulang dan laju mineralisasi tulang, dan area fibrosis trabekuler tulang perifer ≥0,5%. Dalam beberapa tahun terakhir, banyak indeks biokimia darah dan urin dan indeks lainnya telah dikorelasikan dengan histomorfologi tulang dalam upaya untuk memilih tes noninvasif dengan sensitivitas dan spesifisitas yang lebih tinggi yang dapat lebih mencerminkan perubahan morfologi jaringan tulang. Penelitian ini membuktikan bahwa iPTH darah, osteocalcin (BGP), dan alkaline phosphatase spesifik tulang (BAP) adalah indikator metabolisme tulang yang lebih baik. iPTH yang aktif secara biologis mencerminkan tingkat iPTH yang disekresikan dan dilepaskan langsung dari kelenjar paratiroid ke dalam darah, dan tidak terpengaruh oleh metabolisme hati atau ginjal, sehingga lebih sensitif dan spesifik daripada pengukuran fragmen tertentu dari PTH dalam serum (termasuk PTH mid-range, C-terminal PTH). Beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa iPTH berkorelasi linier dan positif dengan indikator pembentukan tulang (permukaan osteoid, permukaan dan jumlah osteoblas, tingkat pembentukan tulang, tingkat mineralisasi tulang) area fibrosis trabekuler perifer, massa osteoid retikuler, dan berkorelasi lengkung dengan indikator resorpsi tulang (jumlah dan permukaan osteoklas, dll.). Beberapa penulis juga menemukan bahwa pada pasien uremik, efek iPTH untuk mempromosikan resorpsi tulang memuncak pada iPTH 500 ng/L, sementara efeknya pada pembentukan tulang tampaknya tidak terbatas. Oleh karena itu, perannya dalam mempromosikan pembentukan tulang lebih jelas pada tingkat iPTH yang tinggi secara persisten, terutama ketika iPTH lebih besar dari 500 ng/L. Selain itu, secara bersamaan mempromosikan proliferasi fibroblas, yang mengarah ke pengembangan fibrodisplasia. Hal ini mendukung kesimpulan Torres bahwa iPTH yang lebih besar dari 450 ng/L memprediksi penyakit tulang SHPT dengan >95% kesesuaian. bGP disekresikan oleh osteoblas dan berkorelasi sampai batas tertentu dengan indeks pembentukan tulang dan indeks resorpsi tulang, tetapi berkorelasi lebih baik dengan indeks pembentukan tulang. Selama lebih dari 50 tahun, alkali fosfatase darah (ALP) telah digunakan sebagai indikator metabolisme tulang, tetapi memiliki banyak isoenzim yang hadir dalam berbagai jaringan dan organ dalam tubuh, seperti usus kecil, hati dan sistem empedu, ginjal, leukosit, dan osteoblas, yang membuat kadar ALP total dalam serum tidak secara akurat mencerminkan metabolisme tulang. Hal ini membuat kadar ALP serum total tidak secara akurat mencerminkan metabolisme tulang. Dalam beberapa tahun terakhir, ALP-BAP spesifik tulang telah diisolasi dan dimurnikan, dan antibodi spesifik BAP telah disiapkan, sehingga memungkinkan untuk mengukur BAP. Oleh karena itu, penentuan BAP dalam serum dapat menyingkirkan gangguan faktor lain dan membuatnya lebih konsisten dengan perubahan metabolisme tulang. Sekarang, untuk struktur spesifik kolagen tipe I dalam jaringan tulang, beberapa indikator biokimia yang mencerminkan metabolisme kolagen tipe I telah dihasilkan, sementara menggunakannya untuk mencerminkan metabolisme tulang. Pyridinol (PYD) dan deoxypyridinol (DPD) adalah penghubung silang kolagen tipe I dewasa, yang dilepaskan ke dalam darah selama degradasi kolagen oleh resorpsi tulang dan diekskresikan dalam urin tanpa metabolisme, dan kadar urinnya tidak terpengaruh oleh diet. Oleh karena itu, PYD dan DPD urin adalah indikator yang baik untuk resorpsi tulang. Namun, perubahan PYD dan DPD urin pada pasien dengan insufisiensi ginjal kronis dan korelasinya dengan histomorfologi tulang perlu diteliti lebih lanjut. Pra-kolagen tipe I karboksi pra-peptida (PICP) dan peptida yang diatur hidroksil kolagen tipe I (ICTP) semakin banyak digunakan dalam studi metabolisme tulang, dan PICP berasal dari pembentukan molekul kolagen tipe I dari rantai peptida pra-kolagen, yang dipangkas oleh aksi protease karboksi pra-kolagen. Ini memiliki berat molekul 100.000 dan dibersihkan oleh metabolisme hati tanpa melewati membran basal glomerulus, yang mencerminkan pembentukan tulang. ictp adalah metabolit pemecahan kolagen tipe I, yang mencerminkan resorpsi tulang. Beberapa penelitian menunjukkan bahwa PICP berkorelasi dengan indeks pembentukan tulang dari histomorfologi tulang; ICTP berkorelasi dengan indeks resorpsi tulang dari histomorfologi tulang. Kesimpulannya, tidak ada indeks biokimia tunggal yang dapat secara akurat mendiagnosis penyakit tulang SHPT, tetapi aplikasi gabungan dari beberapa indeks biokimia dapat meningkatkan akurasi diagnosis. Langkah-langkah diagnostik lainnya termasuk pemeriksaan sinar-X polos, absorptiometri sinar-X energi ganda (DEXA), dan USG paratiroid. Beberapa penulis telah menemukan bahwa tanda-tanda resorpsi tulang intrakortikal tulang jari X-ray membantu membedakan osteochondrosis dari penyakit tulang SHPT, dan berbagai tingkat resorpsi tulang intrakortikal telah ditemukan berkorelasi dengan kadar iPTH. Penerapan teknik DEXA menemukan bahwa ada korelasi negatif antara kepadatan tulang lokal tulang tengkorak dan tingkat iPTH. pemeriksaan sinar-x memiliki beberapa nilai diagnostik untuk jenis penyakit tulang tertentu, tetapi sensitivitasnya rendah. temuan USG pembesaran kelenjar paratiroid dapat membantu mendiagnosis SHPT, tetapi harus dikombinasikan dengan riwayat medis, gejala, indikator klinis dan biokimia untuk membuat penilaian yang komprehensif. 3, pengobatan Untuk patogenesis penyakit tulang SHPT, langkah-langkah pengobatannya meliputi berikut ini: (1) membatasi asupan fosfor dan penggunaan agen pengikat fosfor? Asupan fosfor sebagian besar dianjurkan untuk mengontrol 600-1000mg / hari, dan agen pengikat fosfor sebagian besar diterapkan pada kalsium karbonat atau kalsium asetat, terutama kalsium asetat memiliki efisiensi tinggi dalam mengikat fosfor dan penyerapan kalsium yang rendah. Penelitian telah menunjukkan bahwa pada pasien dengan insufisiensi ginjal awal, setelah kadar fosfor darah terkontrol, konsentrasi kalsium bebas darah meningkat, titik regulasi kalsium PTH meningkat, sintesis VitD3 aktif meningkat (terkait dengan pelepasan fosfor tinggi penghambatan α-hidroksilase), dan tingkat iPTH darah menurun; sedangkan pada pasien dengan insufisiensi ginjal lanjut, setelah asupan fosfor dibatasi, tingkat VitD3 aktif tidak meningkat, tetapi iPTH darah juga menurun. Pada pasien dengan insufisiensi ginjal lanjut, pembatasan asupan fosfor tidak meningkatkan kadar VitD3 aktif, tetapi juga mengurangi kadar iPTH, menunjukkan bahwa fosfor darah dapat bertindak langsung pada PTH secara independen dari kalsium dan VitD3 aktif. Juga telah ditemukan bahwa fosfor yang tinggi menghambat efek VitD3 pada kelenjar paratiroid. Oleh karena itu, kontrol aktif fosfor darah sebelum menerapkan terapi VitD3 aktif dapat membantu meningkatkan efektivitas pengobatan. (2) Aplikasi VitD3 aktif dan metabolitnya Pada pasien dengan CRF, kadar VitD3 aktif serum lebih rendah dari normal, atau bahkan jika mereka berada dalam kisaran normal, mereka tidak memenuhi kebutuhan pasien uremik, yaitu, ada resistensi VitD3 yang didapat. Penelitian saat ini telah menunjukkan bahwa VitD3 aktif memiliki efek langsung berikut pada kelenjar paratiroid selain meningkatkan penyerapan kalsium usus dan meningkatkan kalsium darah, sehingga secara tidak langsung menghambat sekresi PTH: (1) menurunkan transkripsi gen pro-PTH pro dan menurunkan kadar mRNA pro-PTH pro, sehingga menurunkan sekresi PTH; (2) meningkatkan konsentrasi kalsium intraseluler dalam sel paratiroid; (3) menghambat proliferasi sel paratiroid. Insufisiensi ginjal kronis menyebabkan SHPT, dan kelenjar paratiroid dapat menunjukkan hiperplasia difus atau nodular. Penurunan jumlah reseptor 1,25(OH)2D3 pada kelenjar paratiroid atau penurunan sensitivitas kelenjar paratiroid terhadap 1,25(OH)2D3. Penekanan sekresi iPTH yang adekuat membutuhkan dosis suprafisiologis 1,25(OH)2D3. pemberian VitD3 aktif membalikkan atau melemahkan perubahan patologis pada tulang dan memperbaiki gejala pasien. Pada beberapa pasien dengan penyakit tulang SHPT sedang hingga berat, pemberian VitD3 aktif secara oral secara teratur mungkin tidak mencapai konsentrasi puncak 1,25 (OH) 2D3 yang dibutuhkan oleh pasien dan dapat mempengaruhi hiperkalsemia, terutama bila dikombinasikan dengan agen pengikat fosfor seperti kalsium karbonat. konsentrasi puncak 1,25 (OH) 2D3 merupakan penentu penting dalam pengendalian penyakit tulang SHPT. Untuk meningkatkan efektivitas pengobatan dan mengurangi efek samping, banyak penulis menganjurkan terapi kejut intravena atau oral. Intravena 1,25 (OH) 2D3, yang tidak dimetabolisme oleh saluran pencernaan dan didistribusikan langsung ke jaringan sekitarnya, memiliki insiden hiperkalsemia yang rendah dan efek biologis yang tinggi, yaitu penekanan maksimum iPTH. Dosis kejut oral α-D3 dan 1,25 (OH) 2D3, terutama pada malam hari ketika beban kalsium usus paling rendah sebelum tidur, memiliki insiden hiperkalsemia yang rendah dan efek yang sama dalam menekan iPTH. Beberapa penulis juga telah membandingkan kemanjuran aplikasi syok oral versus intravena 1,25 (OH) 2D3 pada penyakit tulang SHPT dan menemukan bahwa konsentrasi 1,25 (OH) 2D3 intravena lebih tinggi pada 6 jam dan selama 24 jam setelah pemberian dosis daripada dosis oral. Hal ini juga menyebabkan waktu yang lebih singkat yang diperlukan untuk iPTH dan ALP spesifik tulang (BAP) untuk mulai menurun dan penurunan yang lebih besar. Biopsi tulang juga mengkonfirmasi bahwa setelah 38 bulan aplikasi intravena 1,25 (OH) 2D, penurunan permukaan dan jumlah osteoblas, penurunan permukaan erosi tulang, dan penurunan pembentukan tulang dan tingkat mineralisasi tulang terlihat pada histomorfologi tulang. Sebaliknya, tidak ada perubahan signifikan dalam histomorfologi tulang yang diamati dengan pemberian oral. Telah dihipotesiskan bahwa perubahan morfologis dalam histologi tulang yang disebabkan oleh penerapan 1,25 (OH) 2D3 disebabkan oleh efek penghambatannya pada iPTH, dan sekarang 1,25 (OH) 2D3 telah ditemukan memiliki efek langsung pada tulang. Penelitian pada hewan telah menunjukkan bahwa 1,25(OH)2D3 secara langsung menghambat proliferasi osteoblas dan mengurangi laju sintesis kolagen dan mineralisasi tulang. Llach [12] menyarankan bahwa dosis 1,25(OH)2D3 harus diterapkan dengan mengacu pada tingkat iPTH pra-perawatan, tetapi beberapa penulis telah menyarankan bahwa tingkat iPTH pra-perawatan tidak terkait dengan respons pasien terhadap pengobatan. Kesimpulannya, ada baiknya untuk terus mengeksplorasi penerapan dosis 1,25 (OH) 2D3 dan durasi pengobatan. Selain α-D3 dan 1,25 (OH) 2D3, turunan VitD3 yang saat ini diterapkan termasuk α-D2, 1,25 (OH) 2D2, 2β-1,25 (OH) 2D3 (ED71), 22-oxa-1,25 (OH) 2D3 (OCT), 24,25 (OH) 2D3, dll. Penelitian telah menunjukkan bahwa α-D2 merangsang aktivitas osteoblas tanpa hiperkalsemia;
ED71 meningkatkan pembentukan tulang, mengurangi resorpsi tulang, dan meningkatkan kepadatan mineral tulang; OCT memiliki sedikit efek pada transportasi kalsium usus, yang terakumulasi terutama dalam sel paratiroid dan mengurangi sekresi PTH dengan menghambat pertumbuhan sel paratiroid; 24,25(OH)2D3 secara langsung menghambat PTH tanpa tergantung pada efek kadar kalsium plasma pada tulang. Kita harus memilih obat atau kombinasi obat yang berbeda sesuai dengan kondisi pasien untuk memaksimalkan kemanjuran pengobatan, dengan mempertimbangkan efek yang berbeda dari berbagai VitD3 aktif dan turunannya. Terlepas dari terapi yang digunakan, perubahan kalsium darah, fosfor, PTH, BGP, dan BAP harus dimonitor secara ketat selama proses pengobatan, dan dosis obat harus disesuaikan pada waktu yang tepat untuk menghindari atau mengurangi terjadinya efek samping. (3) Paratiroidektomi subtotal dan paratiroidektomi total ditambah transplantasi autologus Dalam beberapa tahun terakhir, terapi kejut intravena atau oral 1,25 (OH) 2D3 telah digunakan untuk secara signifikan meningkatkan efek pengobatan osteopati SHPT sedang dan berat, membuat kebutuhan untuk melakukan operasi sangat berkurang. Namun, hiperparatiroidisme yang tidak dapat dikoreksi dengan aplikasi obat oral atau intravena, dan hiperkalsemia rekalsitran yang terjadi selama penggunaan obat masih merupakan indikasi untuk operasi. Yang terbaik adalah melakukan biopsi tulang sebelum operasi untuk memperjelas diagnosis penyakit tulang SHPT, terutama tidak termasuk penyakit tulang beracun aluminium. Jika tidak, dapat menyebabkan kejengkelan penyakit tulang setelah operasi. Meskipun telah ada kemajuan besar dalam diagnosis dan pengobatan penyakit tulang SHPT, penelitian yang lebih mendalam masih diperlukan untuk mengembangkan obat baru dan alat diagnostik dan terapeutik untuk meningkatkan ketepatan diagnosis dan meningkatkan efektivitas pengobatan.