Nyeri adalah respons pengobatan yang paling umum dalam terapi fotodinamik, dengan penelitian yang menunjukkan bahwa hampir separuh dari pasien memerlukan manajemen nyeri. Mekanisme pengobatan nyeri dengan ALA-PDT saat ini belum jelas, dengan faktor-faktor yang meliputi karakteristik individu, karakteristik lesi dan parameter pengobatan (sumber cahaya, fotosensitator, temperatur, durasi, dosis dan frekuensi cahaya). Strategi klinis meliputi pendinginan lokal, analgesik oral, fotoluminisensi dua langkah, anestesi (anestesi permukaan, anestesi suntik, anestesi inhalasi), stimulasi saraf listrik transkutan, dan hipnosis, dan dipilih karena kesederhanaan dan kemudahan penggunaannya serta memastikan kemanjurannya. Untuk nyeri ringan, hipotermia lokal, analgesia oral atau penyesuaian terhadap sumber cahaya, seperti memindahkan sumber cahaya secara perlahan-lahan menjauhi lesi dan kemudian mendekatkannya ke sumber cahaya setelah pasien beradaptasi, direkomendasikan. Untuk nyeri sedang, analgesik oral atau pendekatan dua langkah direkomendasikan, misalnya menyesuaikan densitas daya ke bawah sebesar 20% dan memperpanjang waktu perawatan hingga 30 menit. Untuk nyeri yang parah, anestesi infiltrasi lokal atau anestesi blok saraf direkomendasikan, misalnya semprotan lidokain lokal atau injeksi lidokain lokal sebelum perawatan, diikuti dengan iluminasi 5-10 menit kemudian.