Hipertiroidisme (hipertiroidisme) adalah gangguan autoimun serius yang memengaruhi kehamilan, dengan prevalensi 0,1% hingga 1% pada kehamilan, dan dapat menyebabkan berbagai hasil kehamilan yang merugikan, seperti keguguran, kelahiran prematur, displasia intrauterin dan hipertiroidisme neonatal. Dalam beberapa tahun terakhir, beberapa masyarakat telah mengeluarkan pedoman tentang pengelolaan gangguan tiroid pada kehamilan, memberikan dasar yang lebih besar bagi dokter untuk pengobatan gangguan tiroid. Namun, karena kompleksitas hipertiroidisme dalam kehamilan, masih ada beberapa kontroversi dalam penanganannya oleh para sarjana dan kelompok penelitian yang berbeda.
Obat anti-tiroid (ATD) telah menjadi pengobatan pilihan untuk hipertiroidisme dalam kehamilan sejak penggunaannya pada tahun 1940-an. Tidak ada studi terkontrol secara acak tentang pengobatan intervensi dengan ATD untuk hipertiroidisme dalam kehamilan, tetapi data sebelumnya menunjukkan bahwa carbimazole (CBZ), methimazole (MMI) dan propylthiouracil (PTU) hampir mendekati kemanjurannya dalam mengendalikan hipertiroidisme dalam kehamilan. Oleh karena itu, pilihan ATD dalam kehamilan lebih didasarkan pada efek samping obat dan efek jangka panjang pada hasil kehamilan, terutama teratogenisitas dan hepatotoksisitas berat. Artikel ini membahas pemilihan dan penggunaan ATD dalam kehamilan sehubungan dengan efek sampingnya.
ATD dapat melintasi plasenta
Semua ATD dapat ditularkan melalui plasenta dan oleh karena itu membawa risiko yang sama, seperti teratogenisitas, efek pada perkembangan dan fungsi tiroid janin, dan bahkan hepatotoksisitas, sehingga berbagai pedoman merekomendasikan penggunaan ATD dosis rendah selama kehamilan. Pada tahun 1977, uji coba in vivo hanya pada tujuh wanita hamil menegaskan bahwa PTU melintasi plasenta dalam jumlah yang lebih kecil dibandingkan dengan CBZ / MMI. Ini adalah satu-satunya uji in vivo hingga saat ini, dan penelitian pada hewan berikutnya telah mengonfirmasi temuan ini. Secara tradisional, hal ini dianggap terkait dengan fakta bahwa PTU mengikat lebih erat pada serum albumin daripada CBZ / MMI dan oleh karena itu secara teoritis melewati plasenta relatif lebih sedikit. Namun, transmisi CBZ / MMI dan PTU melalui plasenta tidak sepenuhnya bergantung pada protein. Beberapa percobaan in vitro telah menunjukkan bahwa CBZ / MMI dan PTU sangat mirip satu sama lain dalam kehamilan cukup bulan. Pada wanita hamil yang menjalani terapi PT, kadar PTU dalam darah tali pusat lebih tinggi daripada konsentrasi ibu hingga cukup bulan. Selain itu, tidak ada perbedaan konsentrasi hormon tiroid dan tirotropin (TSH) dalam darah tali pusat antara ibu yang menggunakan PTU dan CBZ / MMI pada saat persalinan. Kesimpulannya, kemampuan PTU dan CBZ / MMI untuk melintasi plasenta pada akhir kehamilan mungkin serupa, dan tidak diketahui mana yang lebih mungkin untuk melintasi plasenta pada awal kehamilan.
Efek samping dari ATD
1. Teratogenisitas
Teratogenisitas ATD masih kontroversial karena hipertiroidisme itu sendiri dapat menyebabkan kelainan kongenital, terutama malformasi kardiovaskular dan ginjal. Pada tahun 2008, sebuah penelitian di Jepang menunjukkan bahwa dalam analisis retrospektif terhadap 2.137 wanita hamil dengan hipertiroidisme pada awal kehamilan, proporsi janin yang lahir dengan displasia sungsang setinggi 20%, dan proporsi janin yang lahir dengan muntah dalam kehamilan adalah 12,8%. Oleh karena itu, para peneliti menyarankan bahwa wanita dengan penyakit Graves dan muntah pada awal kehamilan harus segera diskrining untuk kelainan sungsang janin. Selain itu, penelitian terbaru menunjukkan bahwa prevalensi keseluruhan malformasi kongenital tidak berkorelasi dengan status tiroid pada awal kehamilan.
Hipoplasia kongenital kulit kepala janin (cacat kulit kepala) pada awal kehamilan akibat MMI telah diamati sejak tahun 1972. Faktanya, hipoplasia kulit kepala mungkin juga bersifat familial atau spontan dan relatif jarang terjadi tanpa adanya agen teratogenik eksogen, yaitu 0,03%. Sebaliknya, kejadian pecahnya kulit kepala secara signifikan lebih tinggi pada bayi baru lahir yang lahir dari ibu yang dirawat karena MMI selama masa kehamilan, yang tampaknya secara tidak langsung membuktikan korelasi antara MMI dan pecahnya kulit kepala bawaan. Selain itu, atresia nasal posterior, fistula trakeo-esofagus, malformasi gastrointestinal (terutama atresia esofagus), tidak tertutupnya saluran kuning telur, hernia umbilikalis, agenesis puting susu, keterlambatan perkembangan dan gangguan pendengaran juga telah terbukti terkait dengan penggunaan CBZ/MMI. Namun, efek samping ini tidak terlihat pada pasien yang diobati dengan PTU, menunjukkan spesifisitas yang lebih tinggi dari CBZ / MMI dengan kelainan perkembangan embrio. analisis 31 kasus kelainan perkembangan embrio karena CBZ / MMI yang dilaporkan dalam literatur oleh Bowman et al. tidak menemukan korelasi yang signifikan antara efek samping tersebut dan dosis obat dan tingkat fungsi tiroid ibu, tetapi tingkat kematian perinatal yang secara signifikan lebih tinggi dan kelahiran prematur pada bayi baru lahir. Studi ini tidak menemukan korelasi yang signifikan antara efek samping tersebut dan tingkat fungsi tiroid ibu.
Pada tahun 2010, Clementi dkk. menganalisis lebih dari 18.000 kasus anomali kongenital, 137 di antaranya dikaitkan dengan penggunaan CBZ/MMI pada awal kehamilan, yang dikaitkan dengan foramen postnasal kongenital. Ada hubungan yang kuat antara atresia dan hernia umbilikalis, yang konsisten dengan temuan berbagai penelitian lain dengan sampel yang lebih kecil. Selain itu, penelitian ini menemukan bahwa PTU dapat dikaitkan dengan transposisi viseral, cacat saluran keluar jantung, hipoplasia ginjal unilateral, dan infertilitas, meskipun jumlah kasusnya kecil. Baru-baru ini, sebuah studi dari Jepang yang membandingkan 1426 kehamilan yang diobati dengan MMI, 1578 kehamilan yang diobati dengan PTU dan 2065 kehamilan normal menemukan bahwa kelompok yang diobati dengan MMI memiliki tingkat malformasi neonatal yang secara signifikan lebih tinggi sebesar 4,1% dibandingkan dengan kelompok PTU dan kelompok kontrol, dengan tidak ada perbedaan di antara keduanya.
Secara keseluruhan, data penelitian saat ini menunjukkan korelasi yang tinggi antara CBZ / MMI dan malformasi kongenital, dengan PTU memiliki lebih sedikit efek samping seperti itu. Namun, kehati-hatian harus dilakukan mengenai penggunaan klinis PTU, karena PTU lebih jarang digunakan dalam kehamilan daripada MMI, dan PTU telah ditemukan lebih teratogenik pada embrio dalam penelitian murine, dan kasus cacat kulit kepala karena PTU telah dilaporkan di masa lalu.
2. Cedera hati yang parah
Reaksi merugikan hepatik akibat PTU lebih umum dan lebih serius daripada yang disebabkan oleh CBZ / MMI, yang terutama disebabkan oleh kolestasis, sedangkan PTU dikaitkan dengan hepatitis toksik. Faktanya, hepatotoksisitas serius PTU telah mendapat perhatian luas setelah dua pertemuan American Thyroid Association (ATA) dan Food and Drug Administration (FDA) pada tahun 2009. database Sistem Pelaporan Reaksi Merugikan FDA menunjukkan bahwa 22 orang dewasa dan 12 anak-anak telah mengalami cedera hati yang serius setelah penggunaan PTU dalam 20 tahun terakhir, dan lima dari orang dewasa ini dan enam dari anak-anak ini telah menerima transplantasi hati. Selain itu, menurut United Network for Organ Sharing (UNOS), dari Oktober 1987 hingga Desember 2007, 661 pasien menerima transplantasi hati untuk gagal hati akut yang disebabkan oleh obat, hampir 3% di antaranya disebabkan oleh PTU, yang menempati peringkat keempat di antara semua obat yang menyebabkan transplantasi hati pada anak-anak. Meskipun fenomena serupa tidak ditemukan di beberapa daerah, FDA mengklasifikasikan PTU sebagai obat peringatan kotak hitam pada tahun 2010 berdasarkan tingkat keparahan kondisinya, dan dokter harus menilai risikonya dengan cermat.
Lebih penting lagi, gagal hati akibat PTU adalah unik karena kejadiannya sulit diprediksi karena tidak berkorelasi secara signifikan dengan usia, dosis obat, atau kadar hormon tiroid pada saat diagnosis awal. Tingkat kejadian yang relatif tinggi pada wanita dibandingkan dengan pria (rasio pria terhadap wanita 1/8,3) dapat dijelaskan oleh prevalensi hipertiroidisme pada wanita dan peningkatan penggunaan terapi PTU. Perlunya pengujian fungsi hati secara rutin dan teratur pada wanita hamil masih kontroversial. Tes fungsi hati secara teratur dapat meningkatkan kecemasan ibu dan mengurangi kepatuhan pasien, dan bahkan jika enzim hati yang meningkat terjadi setelah mengkonsumsi PTU, mereka sering menurun atau tetap tidak berubah jika obat dilanjutkan. Selain itu, hepatotoksisitas yang parah dapat terjadi dengan cepat dan sering kali tidak terdeteksi pada waktunya oleh tinjauan rutin yang normal.
Untungnya, gagal hati yang parah akibat PTU relatif jarang terjadi. Diperkirakan sekitar 0,1% wanita hamil di Amerika Serikat mungkin mengalami cedera hati yang parah dengan penggunaan PTU. Sebanyak tujuh kasus hepatitis toksik akibat pengobatan PTU selama kehamilan telah dilaporkan dalam literatur, dengan satu kematian ibu, dua kasus yang memerlukan transplantasi hati, dua kasus kematian janin, satu kasus keterlambatan perkembangan janin, dan satu kasus hepatitis neonatal pada janin setelah penggunaan PTU pada wanita hamil. Oleh karena itu, banyak ahli percaya bahwa prognosis keseluruhan penggunaan PTU pada wanita hamil dengan hepatotoksisitas adalah buruk, dan terlebih lagi pada janin.
3. Kekurangan granulosit
Efek samping ATD yang paling umum adalah ruam, reaksi gastrointestinal dan perubahan rasa, yang juga dapat menyebabkan defisiensi granulosit. Meskipun lebih parah, defisiensi granulosit akibat penggunaan ATD pada kehamilan relatif jarang terjadi dibandingkan dengan orang tua, yang mungkin terkait dengan dosis rendah ATD selama kehamilan. Sebuah tinjauan terhadap laporan-laporan sebelumnya tentang defisiensi granulosit akibat ATD dalam kehamilan menemukan bahwa sebagian besar adalah sekunder akibat terapi PTU, yang mungkin terkait dengan peningkatan rekomendasi untuk terapi PTU dalam kehamilan dalam beberapa tahun terakhir.
Setelah defisiensi granulosit terjadi, harus segera dihentikan dan hitung darah lengkap harus dipantau dan antibiotik profilaksis diberikan jika perlu. Faktor perangsang koloni granulosit (GCSF) dapat membantu memperpendek masa pemulihan defisiensi granulosit, tetapi tidak ada penelitian terkontrol yang ketat tentang penggunaannya pada wanita hamil. Telah ditemukan bahwa keguguran, lahir mati, perkembangan keturunan yang abnormal dan emboli cairan ketuban pada kelinci hamil dapat dikaitkan dengan GCSF. Meskipun risiko malformasi kongenital, dll., belum dikonfirmasi untuk GCSF, penelitian pada manusia telah menunjukkan bahwa GCSF dapat melintasi plasenta manusia. Oleh karena itu, sebagian besar penulis masih merekomendasikan bahwa GCSF hanya boleh diberikan kepada wanita hamil jika potensi manfaat GCSF lebih besar daripada potensi risikonya terhadap janin. GCSF hanya boleh diberikan jika potensi manfaat GCSF lebih besar daripada potensi risikonya terhadap janin. Selain itu, ada laporan kasus PTU yang dikaitkan dengan perkembangan antibodi sitoplasma anti-neutrofil (ANCA) – vaskulitis positif selama kehamilan, yang pulih setelah beralih ke MMI.
4. Efek pada tiroid janin
Baik CBZ/MMI maupun PTU telah lama diketahui berkontribusi terhadap perkembangan hipotiroidisme janin dan gondok. Sebuah studi tinjauan sistematis tahun 2012 tidak menemukan perbedaan prevalensi hipotiroidisme neonatal pada wanita hamil dengan hipertiroidisme yang diobati dengan PTU selama kehamilan dibandingkan dengan mereka yang diobati dengan MMI. Oleh karena itu, secara keseluruhan, mempertahankan kadar hormon tiroid ibu yang tepat lebih penting daripada pilihan ATD.
Penggunaan ATD selama menyusui
Secara umum, CBZ/MMI lebih tepat untuk digunakan selama menyusui karena waktu retensi PTU yang lebih lama dan risiko hepatotoksisitasnya. Pedoman ATA 2012 merekomendasikan bahwa dosis MMI tidak boleh melebihi 20-30 mg / hari dan dosis PTU kurang dari 300 mg / hari untuk pasien wanita menyusui, yang tidak secara signifikan mempengaruhi fungsi tiroid bayi. Untuk pasien wanita menyusui yang menggunakan ATD, bayi harus diskrining untuk fungsi tiroid dan harus disusui 3 sampai 4 jam setelah pemberian dosis.
Strategi untuk penggunaan ATD selama kehamilan
Dalam beberapa tahun terakhir, baik ATA maupun Asosiasi Ahli Endokrinologi Amerika telah merekomendasikan agar PTU digunakan pada awal kehamilan dan beralih ke CBZ/MMI pada pertengahan kehamilan, dengan fungsi tiroid ditinjau ulang setiap 2 hingga 4 minggu setelah pergantian obat. Alasannya adalah bahwa hal ini mengurangi risiko malformasi kongenital yang mungkin disebabkan oleh CBZ/MMI dan kerusakan hati yang serius yang disebabkan oleh PTU, tetapi masih ada banyak masalah kontroversial. Pertama, karena organogenesis janin tidak lengkap pada pertengahan kehamilan, waktu perubahan PTU ke CBZ/MMI juga perlu diselidiki lebih lanjut. Kedua, rejimen ini belum divalidasi oleh studi klinis terkontrol yang dirancang dengan baik dan tidak ada data yang menunjukkan bahwa rejimen ini efektif dalam mengurangi hepatitis yang diinduksi PTU dan kelainan perkembangan embrio yang diinduksi CBZ / MMI, dan efektivitas serta kegunaannya masih belum jelas. Akhirnya, rejimen perubahan dosis ini berpotensi menyebabkan kesalahan dosis atau menyebabkan kelupaan, kelalaian, dan kepatuhan yang buruk pada pasien karena prosesnya yang tidak praktis, yang pada gilirannya merugikan stabilitas fungsi tiroid. Akibatnya, pedoman yang diterbitkan oleh ATA dan Asosiasi Ahli Endokrinologi Klinis Amerika pada tahun 2011 menunjukkan bahwa jika PTU digunakan pada awal kehamilan tanpa efek samping, peralihan ke CBZ / MMI mungkin tidak diperlukan setelahnya. Pilihan pengobatan pada periode laktasi tetap kontroversial.
Masih belum jelas pilihan pengobatan apa yang paling tepat untuk wanita dengan hipertiroidisme yang sedang mempersiapkan diri untuk hamil. Pedoman ATA terbaru merekomendasikan penggunaan CBZ/MMI untuk mengontrol fungsi tiroid sebelum kehamilan dan beralih ke PTU hanya ketika kehamilan didiagnosis, tetapi beberapa ahli berpendapat bahwa peralihan ke PTU dapat meningkatkan risiko CBZ/MMI, mengingat pasien mungkin lalai untuk mengganti obat dan menggunakan CBZ/MMI pada kunjungan tindak lanjut antenatal pertama, yang sudah tertunda. Oleh karena itu, untuk beberapa pasien yang siap untuk hamil dalam jangka pendek dan sedang dalam pengobatan CBZ/MMI dapat langsung dialihkan ke pengobatan PTU. Dalam menghadapi kontroversi ini, diperlukan lebih banyak studi klinis yang dirancang dengan baik untuk lebih memperjelas efektivitas dan keamanannya.