Tenofovir dapat menghasilkan strain virus yang resistan terhadap obat dalam kasus penggunaan jangka panjang, tetapi berapa lama resistensi obat saat ini tidak ada data yang jelas di klinik, kemungkinan umum resistensi obat relatif rendah. Tenofovir adalah penghambat transkriptase balik nukleotida baru, dalam kasus penggunaan jangka panjang dapat menghasilkan strain virus yang resistan terhadap obat, virus hepatitis B polimerase rtA194T dan varian rtV214A terkait dengan resistensi tenofovir, karena kasus klinis resistensi tenofovir saat ini terlalu kecil, sehingga tidak ada kesimpulan yang valid tentang berapa lama penggunaan tenofovir akan menghasilkan resistensi obat. Jika seorang pasien mengalami rebound atau penurunan yang tidak signifikan dalam DNA hepatitis B saat menggunakan tenofovir, pasien harus diwaspadai terhadap kemungkinan resistensi tenofovir. Dosis tenofovir yang terlewat atau rusak meningkatkan kemungkinan jenis virus yang kebal obat. Jika Anda perlu menggunakan tenofovir, ikuti petunjuk dokter Anda dan jangan berhenti meminumnya.