Apa status dan kontroversi saat ini dalam perawatan bedah adenokarsinoma sambungan esofagogastrik?

  Persimpangan esofagogastrik (EGJ) adalah bagian anatomi yang sangat pendek dari persimpangan antara esofagus distal dan kardia proksimal lambung. Sampai saat ini, masih ada beberapa kontroversi antara para sarjana Timur dan Barat tentang bagaimana mendefinisikan wilayah ini. Para ahli Jepang menganggap EGJ sebagai ujung pembuluh seperti fenestra longitudinal di kerongkongan bagian bawah, sedangkan para ahli Eropa dan Amerika menganggapnya sebagai tepi proksimal lipatan mukosa lambung. Adenokarsinoma sambungan esofagogastrik (AEG) mengacu pada adenokarsinoma yang mencakup EGJ.  Sementara insiden kanker lambung telah menurun secara global selama 30 tahun terakhir, insiden AEG terus meningkat. Di Amerika Serikat, data dari proyek Surveillance, Epidemiology and End Results, yang disponsori oleh National Cancer Institute, menunjukkan bahwa antara tahun 1974 dan 1994, kejadian adenokarsinoma esofagus meningkat 240% dan kejadian adenokarsinoma kardia meningkat 50% selama periode 20 tahun pada pria Kaukasia. Statistik terbaru dari proyek ini menunjukkan bahwa kejadian AEG telah meningkat hampir 2,5 kali lipat dalam 35 tahun terakhir, dengan tingkat kejadian yang tetap stabil di sekitar 2 per 100.000. Di Asia Timur, wilayah dengan insiden kanker lambung yang tinggi, Kelompok Studi Pengawasan Kanker Jepang menunjukkan bahwa proporsi AEG pada semua adenokarsinoma lambung meningkat dari 2,3% pada awal 1960-an menjadi 10% pada tahun 2000. Asan Medical Centre di Seoul, Korea, melaporkan tidak ada perubahan signifikan dalam proporsi AEG pada tumor gastrointestinal bagian atas antara tahun 1992 dan 2006. Di Cina, statistik dari satu pusat di Rumah Sakit Cina Barat Universitas Sichuan menunjukkan bahwa proporsi AEG pada semua adenokarsinoma lambung telah meningkat dari 22,3% pada awal 1990-an menjadi 35,7% saat ini. Dengan peningkatan insiden ini, semakin banyak sarjana yang berfokus pada situs keganasan anatomi khusus ini.  Secara klinis, ada dua metode utama pementasan AEG: pementasan Nishi dan pementasan Siewert. Yang pertama diusulkan oleh sarjana Jepang Mitsumasa Nishi pada tahun 1973 dan juga dikenal sebagai tipologi Jepang, yang didasarkan pada hubungan antara pusat tumor dan EGJ. Kisarannya terbatas hingga 2 cm di atas dan di bawah EGJ. Akibatnya, dampaknya kurang berdampak secara internasional, kecuali untuk penggunaannya di Jepang. Namun, yang terakhir, diusulkan oleh sarjana Jerman Joerg Ruediger Siewert pada tahun 1987 dan mencakup adenokarsinoma dengan pusat tumor dalam jarak 5 cm di atas dan di bawah EGJ, yang dibagi menjadi tiga jenis. Tipologi ini sekarang banyak digunakan secara internasional dan diterima oleh para akademisi. Karena insiden ketiga jenis AEG bervariasi antara negara-negara Timur dan Barat, tim bedah juga berbeda. Di Barat, di mana kejadian ketiga jenis AEG pada dasarnya sama, pembedahan sering dilakukan oleh ahli bedah gastrointestinal atau toraks bagian atas, sedangkan di Asia Timur, di mana sebagian besar AEG adalah Siewert tipe II dan III, pembedahan sering dilakukan oleh ahli bedah abdomen atau gastrointestinal.  Kontroversi saat ini dalam manajemen bedah AEG berfokus pada poin-poin berikut ini: luasnya diseksi kelenjar getah bening dan perlunya splenektomi gabungan; pilihan pendekatan dan modalitas bedah; luasnya reseksi esofagus dan lambung; dan penggunaan teknik invasif minimal. Artikel ini membahas kontroversi saat ini dalam perawatan bedah AEG berdasarkan literatur.  1. Karakteristik metastasis kelenjar getah bening dan ruang lingkup diseksi kelenjar getah bening Dalam hal ruang lingkup diseksi kelenjar getah bening dalam pembedahan AEG, merupakan konsensus sebagian besar sarjana bahwa diseksi kelenjar getah bening regional harus dilakukan sesuai dengan karakteristik metastasis kelenjar getah bening pada stadium AEG yang berbeda. Oleh karena itu, sejumlah besar penelitian retrospektif telah dilakukan di Timur dan Barat untuk menganalisis karakteristik metastasis kelenjar getah bening AEG. Hasil penelitian menunjukkan bahwa: (1) kejadian metastasis kelenjar getah bening di rongga perut adalah Siewert tipe III > Siewert tipe II > Siewert tipe I. Siewert tipe III memiliki insiden tertinggi metastasis kelenjar getah bening intra-abdominal, sedangkan metastasis kelenjar getah bening Siewert tipe II di rongga perut terutama di sekitar kardia, lengkung besar dan kecil lambung, pembuluh lambung kiri ke batang peri-abdominal, dan di sekitar arteri limpa. Evaluasi sistematis baru-baru ini termasuk 17 studi retrospektif juga menunjukkan bahwa tingkat metastasis kelenjar getah bening Siewert tipe II AEG No. 1, 2 dan 3 berkisar antara 13,7% hingga 72,7%, sedangkan tingkat metastasis kelenjar getah bening No. 7, 9 dan 11 berkisar dari 0 hingga 45,5%, yang secara signifikan lebih tinggi daripada tingkat metastasis semua kelenjar getah bening intra-abdominal lainnya, sedangkan tingkat metastasis kelenjar getah bening Siewert tipe I terutama di sekitar kardia, kelengkungan lambung yang lebih rendah dan di sekitar arteri lambung kiri. Siewert dkk. melaporkan kejadian metastasis kelenjar getah bening mediastinum pada 1.602 kasus AEG dengan Siewert tipe I, II dan III masing-masing 65%, 12% dan 6%. Analisis retrospektif multisenter lain dari Italia juga menunjukkan bahwa tingkat metastasis kelenjar getah bening mediastinum Siewert tipe I, II dan III pada AEG progresif (pT2-4) masing-masing adalah 46,2%, 29,5% dan 9,3%. Kurokawa dkk. menganalisis 315 kasus AEG Siewert tipe II progresif dan menemukan bahwa kejadian metastasis kelenjar getah bening di mediastinum atas dan tengah secara signifikan lebih tinggi ketika tumor menginvasi >3 cm esofagus, sedangkan >2 cm dikaitkan dengan kejadian metastasis kelenjar getah bening yang lebih tinggi di mediastinum bawah. (3) Tingkat metastasis kelenjar getah bening mediastinum atas, tengah, dan bawah pada berbagai jenis AEG sangat bervariasi di antara penelitian, terutama pada AEG tipe II Siewert, yang dilaporkan hanya 1%, tetapi beberapa penelitian menemukan bahwa tingkat metastasis kelenjar getah bening mediastinum pada AEG tipe II Siewert hanya 1%. Insiden metastasis ke kelenjar getah bening mediastinum atas dan tengah pada Siewert tipe II AEG masing-masing dapat mencapai 16,7% dan 33,3%; (4) Siewert tipe II dan III berhubungan dengan insiden metastasis yang lebih tinggi ke kelenjar getah bening para-aorta. Studi retrospektif lain dari Jepang juga menemukan bahwa kejadian metastasis pada kelenjar getah bening Siewert II dan III No.16 bisa mencapai 12,2% dan 20,7%.  Berdasarkan karakteristik di atas, diseksi kelenjar getah bening pada AEG harus mengikuti prinsip-prinsip berikut ini: (1) Siewert tipe I harus mengikuti diseksi kelenjar getah bening untuk kanker esofagus bagian bawah dan tengah, termasuk kelenjar getah bening mediastinum dan abdomen, sementara diseksi abdomen harus mencakup kelenjar getah bening di sekitar kardia, lekukan lambung yang lebih rendah, dan di sekitar arteri gaster kiri; (2) Siewert tipe II dan III harus mengikuti prinsip-prinsip diseksi kelenjar getah bening abdomen secara ketat untuk kanker lambung radikal. Edisi ke-4 Pedoman Jepang untuk Pengobatan Kanker Lambung, 2014, memberikan aturan sementara untuk diseksi kelenjar getah bening di persimpangan esofagogastrik dengan diameter <4 cm, di mana dengan jelas dinyatakan bahwa karena kesulitan dalam mengklasifikasikan secara akurat No.19 dan No.20 kelenjar getah bening dan No.110 dan No.112 kelenjar getah bening, kelenjar getah bening di mediastinum tengah dan bawah harus dibedah. (3) Meskipun metastasis ke kelenjar getah bening yang berdekatan dengan aorta abdominalis sudah dianggap sebagai metastasis jauh dan bukan merupakan indikasi untuk pembedahan radikal, namun, "Pengobatan Kanker Lambung" Jepang terbaru telah diterbitkan. Namun, dalam Pedoman Jepang terbaru untuk Pengobatan Kanker Lambung, resolusi tujuh pertanyaan klinis menunjukkan bahwa sejumlah kecil kelenjar getah bening yang terbatas pada No. 16a2 dan No. 16b1 membesar tanpa faktor non-kuratif lainnya, dan bahwa kombinasi pengobatan termasuk debulking bedah yang diperpanjang layak dilakukan. Oleh karena itu, Siewert tipe II dan III juga bisa ditangani secara komprehensif, termasuk pembedahan, sesuai dengan prinsip-prinsip ini.  Goto dkk. menggunakan gastrektomi total yang dikombinasikan dengan splenektomi (diseksi kelenjar getah bening D2) pada 42 kasus Siewert II AEG dan memiliki tingkat komplikasi terkait pankreas pascaoperasi tertinggi sebesar 28,5%, dengan tingkat kelangsungan hidup 5 tahun secara keseluruhan sebesar 57,7%. Tingkat kelangsungan hidup 5 tahun secara keseluruhan adalah 57,7%, sedangkan kejadian metastasis kelenjar getah bening No.10 dan No.11d hanya 4,8% dan kelangsungan hidup <5 tahun. Insiden metastasis kelenjar getah bening No.10 pada AEG juga dilaporkan <10% pada sebagian besar publikasi lainnya. Para ahli Barat juga percaya bahwa diseksi kelenjar getah bening hilus limpa tidak dianjurkan karena tingginya tingkat komplikasi dan mortalitas pasca operasi, dan bahwa splenektomi atau reseksi ekor pankreas gabungan hanya boleh dipertimbangkan dalam kasus invasi tumor langsung. Tujuan utama dari studi klinis JCOG0110 Jepang adalah untuk menilai nilai reseksi lambung total yang dikombinasikan dengan splenektomi untuk kanker lambung bagian atas, dan hasil penelitian ini juga akan memberikan bukti berbasis bukti baru tentang pentingnya splenektomi. Pengalaman penulis adalah bahwa secara teknis aman dan layak untuk melakukan diseksi kelenjar getah bening di No.10 dan No.11d dengan mempertahankan limpa, dan bahwa biaya splenektomi tidak diperlukan untuk menyelesaikan diseksi kelenjar getah bening di daerah ini.  Saat ini, dua pendekatan utama untuk AEG adalah pendekatan transthoracic dan pendekatan transabdominal, yang pertama termasuk torakoabdominal kiri, torakoabdominal kiri, torakoabdominal kanan dan Ivor-Lewis. Yang pertama mencakup sayatan torakoabdominal kiri, torakoabdominal kiri, torakoabdominal kanan (Ivor-Lewis) dan torakoabdominal kiri (Ivor-Lewis), sedangkan yang terakhir terutama mengacu pada pendekatan transabdominal transhiatal. Ini adalah tujuan dari semua ahli bedah untuk memilih pendekatan yang tepat untuk diseksi kelenjar getah bening dan keselamatan bedah. Hasil dari dua studi klinis fase III dari Belanda dan Jepang memberikan dasar berbasis bukti yang baik untuk pilihan pendekatan bedah. Dalam penelitian di Belanda, pasien dengan Siewert tipe I dan II AEG diacak ke dalam kelompok reseksi transthoracic postero-lateral dan kelompok reseksi fisura esofagus transabdominal. Pada kelompok pertama, kelenjar getah bening di sekitar duktus toraks, vena ganjil, pleura ipsilateral dan esofagus diangkat, serta kelenjar getah bening di sekitar kardia, kelengkungan yang lebih rendah, arteri lambung kiri, arteri hepatik umum, batang celiac dan arteri limpa, sedangkan pada kelompok terakhir, kelenjar getah bening mediastinal di bawah tingkat vena pulmonal inferior dan kelenjar getah bening di rongga perut diangkat, tetapi tidak secara rutin di sekitar batang celiac. Kelompok reseksi transthoracic ditemukan memiliki insiden komplikasi paru pasca operasi yang secara signifikan lebih tinggi dan durasi ventilasi mekanis pasca operasi yang secara signifikan lebih lama, tinggal di ICU, dan total masa rawat inap di rumah sakit, tetapi tidak ada perbedaan dalam insiden kebocoran anastomotik pasca operasi atau mortalitas rumah sakit di antara kedua kelompok. Hasil tindak lanjut menunjukkan tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik dalam kelangsungan hidup 5 tahun antara kedua kelompok (34% vs 36%, P = 0,71), tetapi analisis subkelompok menunjukkan bahwa kelangsungan hidup 5 tahun lebih tinggi pada kelompok reseksi transthoracic daripada kelompok reseksi esofagus transabdominal untuk pasien AEG tipe I Siewert (51% vs 37%, P = 0,33), dan meskipun perbedaannya tidak signifikan secara statistik, penelitian ini masih mencatat bahwa Pendekatan transthoracic direkomendasikan untuk pasien AEG tipe I Siewert untuk mencapai tingkat kelangsungan hidup yang lebih baik. Studi klinis JCOG9502 Jepang mengacak Siewert II dan III AEG ke dalam kelompok sayatan torakoabdominal sisi kiri gabungan dan kelompok celah esofagus transabdominal dan menunjukkan waktu operasi yang lebih lama, tingkat transfusi yang lebih tinggi dan tingkat komplikasi yang lebih tinggi pada kelompok sayatan torakoabdominal sisi kiri gabungan (49% vs 34%, P = 0,06) dan tiga kematian di rumah sakit, sementara perbedaan dalam tingkat kelangsungan hidup 5 dan 10 tahun antara kedua kelompok tidak Perbedaan dalam tingkat kelangsungan hidup 5 dan 10 tahun antara kedua kelompok tidak signifikan secara statistik. Oleh karena itu, pendekatan fisura esofagus transabdominal direkomendasikan untuk pasien dengan Siewert II dan III AEG. Meta-analisis yang membandingkan pendekatan transthoracic dan non-transthoracic untuk AEG, yang mencakup lima studi terkontrol secara acak dan tujuh studi terkontrol non-acak, menunjukkan tidak ada perbedaan dalam kejadian komplikasi bedah, angka kematian di rumah sakit dan tingkat kelangsungan hidup 5 tahun, atau dalam durasi pembedahan, transfusi darah, tingkat pembedahan sekunder, dan jumlah kelenjar getah bening yang diangkat, kecuali untuk masa tinggal di rumah sakit yang lebih lama pada kelompok pendekatan transthoracic. Meskipun hasil Meta-analisis ini tidak menunjukkan perbedaan antara dua pendekatan bedah, para penulis percaya bahwa kesimpulan akhir harus ditafsirkan dengan hati-hati karena kualitas studi yang disertakan. Saat ini, sebagian besar sarjana menganjurkan pendekatan transthoracic dengan diseksi kelenjar getah bening di bidang mediastinal dan abdomen untuk Siewert I AEG, sementara sarjana nasional juga menyarankan pendekatan Ivor-Lewis ketika memilih sayatan transthoracic kiri atau kanan, dengan tetap mempertimbangkan diseksi kelenjar getah bening mediastinum atas dan esofagus off-end yang tinggi untuk memastikan margin atas yang negatif. Dalam kasus Siewert II dan III, prosedur yang lebih disukai adalah pendekatan fisura esofagus transabdominal, dengan kelenjar getah bening intra-abdominal menjadi fokus pembersihan bedah.  Cakupan reseksi esofagus dan lambung untuk AEG kurang kontroversial untuk tipe Siewert I dan III, dengan reseksi esofagus subtotal ditambah gastrektomi proksimal yang direkomendasikan untuk Siewert I AEG dan gastrektomi total direkomendasikan untuk Siwert III AEG sesuai dengan Pedoman Jepang untuk Kanker Lambung. Namun demikian, masih terdapat ketidakpastian mengenai apakah gastrektomi proksimal atau total dan luasnya reseksi esofagus harus dilakukan untuk AEG Siwert tipe II. Akar perdebatan adalah kejadian metastasis kelenjar getah bening di daerah kurvatura mayor dan suprapilorik AEG Siwert II, serta jarak invasi tumor ke dalam esofagus, dan dampak dari kedua pendekatan bedah terhadap kualitas hidup pasca operasi. Insiden metastasis kelenjar getah bening di kurvatur mayor dan daerah pilorus superior dan inferior adalah <2,2% ketika tumor berada di distal ke garis dentate ≤30 mm, tetapi mencapai 20,0% ketika tumor berada di distal ke garis dentate >50 mm. Oleh karena itu, direkomendasikan bahwa luasnya reseksi lambung harus ditentukan oleh jarak dari ujung distal tumor ke garis dentate, dengan gastrektomi proksimal untuk tumor ≤30 mm dari garis dentate dan gastrektomi total untuk tumor >50 mm. Karena sifat metastasis AEG di sepanjang jaringan limfatik submukosa, esofagus yang cukup harus direseksi untuk memastikan anastomosis yang aman dengan adanya infiltrasi esofagus, dan kriopatologi intraoperatif harus dilakukan secara rutin. Sebuah studi evaluasi sistematis baru-baru ini mencakup 10 studi klinis yang membandingkan esofagektomi dan gastrektomi dan menunjukkan bahwa tidak ada pendekatan bedah yang dievaluasi secara onkologis lebih unggul, kecuali untuk kualitas hidup pasien yang lebih tinggi setelah gastrektomi. Dalam hal tren saat ini, mayoritas sarjana masih merekomendasikan gastrektomi total untuk AEG tipe II Siewert. Dengan meningkatnya penggunaan terapi multimodalitas (MMT) untuk Siewert II AEG dalam beberapa tahun terakhir, radioterapi neoadjuvan memiliki potensi untuk mengubah strategi dan pendekatan bedah dalam hal pengurangan volume tumor dan pengurangan stadium. Sebuah studi retrospektif besar dari Amerika Serikat pada tahun 2015 menemukan bahwa pasien yang menjalani MMT secara signifikan lebih mungkin menerima MMT daripada mereka yang menjalani gastrektomi total (42,9% vs 29,6%, p<0,001), dengan hasil bahwa kelangsungan hidup secara keseluruhan lebih tinggi untuk pasien yang menjalani MMT dibandingkan pasien yang menjalani gastrektomi total (26 bulan vs 21 bulan, p=0,025).  4. Penggunaan teknik invasif minimal Karena skrining endoskopi terus menyebar, tingkat diagnosis AEG dini juga meningkat. Hasilnya, teknik invasif minimal, termasuk endoskopi dan lumpektomi, juga digunakan secara luas. Dalam hal pengobatan endoskopi, meta-analisis menunjukkan bahwa untuk AEG awal, ESD dilakukan dengan tingkat reseksi blok 98,6%, tingkat reseksi lengkap 87,0%, dan insiden stenosis pasca operasi 6,9%. Dari 269 pasien reseksi kuratif, tidak ada yang mengalami kekambuhan lokal atau metastasis jauh, sedangkan dari 90 pasien reseksi non-kuratif, tiga mengalami kekambuhan lokal dan dua mengalami metastasis jauh. Hasilnya menunjukkan bahwa ESD adalah pengobatan yang layak untuk AEG dini, dengan tingkat reseksi lengkap dan reseksi utuh yang dapat diterima. Namun, masih ada dua masalah utama dengan pengobatan endoskopi: pertama, apakah kriteria untuk pengobatan endoskopi dan evaluasi reseksi kuratif harus mengikuti kriteria untuk kanker esofagus atau kanker lambung; kedua, karena spesifisitas lokasi EGJ, operasi sulit dilakukan dan beberapa komplikasi serius dapat terjadi ketika dilakukan di pusat endoskopi yang tidak berpengalaman. Penulis menyarankan bahwa reseksi endoskopi AEG stadium awal tetap harus dilakukan dengan penilaian menyeluruh terhadap jenis patologis dan kedalaman infiltrasi tumor dan metastasis kelenjar getah bening di sekitarnya, dan dengan kepatuhan yang ketat terhadap indikasi untuk pengobatan endoskopi.  Dalam kasus pembedahan laparoskopi, AEG melibatkan area operasi abdomen dan toraks. Oleh karena itu, berbagai teknik dan pendekatan bedah digunakan, termasuk bedah laparoskopi saja atau bedah torakoskopi, serta laparoskopi yang dikombinasikan dengan bedah torakoskopi. Evaluasi sistematis awal menunjukkan bahwa 46 penelitian yang melibatkan pembedahan invasif minimal untuk gastrektomi dan esofagektomi dilakukan antara tahun 1997 dan 2007, termasuk tiga penelitian terkontrol secara acak, dengan pembedahan laparoskopi yang melibatkan esofagektomi yang sebagian besar dilaporkan dalam penelitian di Barat. Hasil penelitian menunjukkan bahwa pembedahan invasif minimal menawarkan keuntungan perdarahan yang lebih sedikit, pemulihan fungsi gastrointestinal pasca operasi yang lebih cepat dan hari rawat inap yang lebih sedikit, sehingga prosedur ini dianggap layak untuk reseksi lambung dan esofagus, tetapi penelitian ini tidak memiliki data tindak lanjut dan kualitas data penelitian tidak optimal. Dalam beberapa tahun terakhir, sejumlah penelitian terkontrol acak tambahan telah dilakukan di negara-negara Barat tentang pelaksanaan lumpektomi untuk AEG. Hasil penelitian prospektif pusat tunggal dari Inggris yang membandingkan operasi dua sayatan torakoabdominal kanan terbuka dengan laparoskopi total yang dikombinasikan dengan operasi torakoskopi untuk pengobatan kanker esofagus dan EGJ tengah dan distal menunjukkan bahwa perbedaan dalam insiden kebocoran anastomosis pasca operasi, tingkat reseksi R0 dan jumlah kelenjar getah bening yang dibedah tidak signifikan secara statistik antara kedua pendekatan bedah tersebut. Namun, perdarahan secara signifikan lebih sedikit pada kelompok all-laparoskopi (300 mL vs 400 mL, P = 0,021) dan penelitian ini menunjukkan manfaat bedah invasif minimal yang dicapai oleh ahli bedah berpengalaman yang melakukan bedah all-laparoskopi, tetapi penelitian ini masih kecil dan pusat tunggal dan tidak dapat digeneralisasikan. Selain itu, uji coba fase III multisenter lain yang membandingkan reseksi esofagus tengah dan distal terbuka versus laparoskopi sedang berlangsung, menggunakan reseksi esofagus bebas lambung dan terbuka dengan bantuan laparoskopi untuk kanker esofagus 1/3 tengah hingga bawah, dibandingkan dengan pendekatan Ivor-Lewis konvensional. tingkat komplikasi, kelangsungan hidup bebas penyakit dan kelangsungan hidup secara keseluruhan. Hasil penelitian ini diharapkan dapat memberikan tingkat bukti medis berbasis bukti yang lebih tinggi untuk lebih memperjelas keuntungan dan kerugian dari operasi invasif minimal pada AEG.  5. Kesimpulan Karena biologi spesifik AEG, kombinasi akses bedah standar dan individual, diseksi kelenjar getah bening, dan reseksi serta rekonstruksi saluran cerna diperlukan dan merupakan arah untuk uji klinis yang lebih banyak di masa depan. Pada saat yang sama, pengobatan invasif minimal untuk pasien dengan AEG stadium awal, serta kombinasi pembedahan konvensional, radioterapi dan kemoterapi untuk pasien dengan AEG progresif dan stadium lanjut, juga akan menjadi masalah umum bagi para dokter di bidang bedah gastrointestinal, bedah toraks, gastroenterologi, onkologi medis dan radioterapi di masa mendatang. Penanganan AEG di masa depan akan memerlukan pendekatan multidisiplin.