Pada tahun 2005, American College of Hepatology mengeluarkan rekomendasi untuk pengelolaan gagal hati akut, yang merupakan sindrom penyakit hati yang serius dengan tingkat kematian yang tinggi. Untuk memenuhi kebutuhan pekerjaan klinis dan menstandarkan diagnosis dan pengobatan gagal hati di Tiongkok, Cabang Penyakit Menular dari Asosiasi Medis Tiongkok dan Cabang Hepatologi Asosiasi Medis Tiongkok mengorganisir para ahli dalam negeri yang relevan untuk mengembangkan “Pedoman Pengobatan Gagal Hati” pertama di Tiongkok pada tahun 2006. Konferensi Penyakit Hati Anak Nasional ke-9 diadakan di Shanghai dari tanggal 28-30 Agustus 2008. Konferensi ini disponsori oleh Cabang Penyakit Menular dari Asosiasi Medis Tiongkok, diorganisir bersama oleh Shanghai Hepatology Society dan Infectious Diseases Society dari Asosiasi Medis Shanghai, dan diselenggarakan oleh Kelompok Penyakit Hati dan Infeksi Pediatrik dari Cabang Penyakit Menular dari Asosiasi Medis Tiongkok dan Rumah Sakit Anak Universitas Fudan. Untuk meningkatkan diagnosis dan pengobatan gagal hati akut pada anak-anak, konferensi ini mengundang akademisi Li Lanjuan, Ketua Cabang Penyakit Menular dari Asosiasi Medis Tiongkok, dan Profesor Anil Dhawan, Direktur Unit Hepatologi Pediatrik Rumah Sakit King’s College dan Ketua Komite Khusus Hepatologi Pediatrik Eropa, untuk memberikan presentasi tentang isu-isu yang relevan. Kemajuan terbaru dari gagal hati pada anak-anak dalam pertemuan itu dirangkum.
1. Definisi gagal hati pada anak-anak
Gagal hati akut pada awalnya didefinisikan sebagai nekrosis hati masif dengan ensefalopati hati dalam waktu 8 minggu setelah presentasi pada pasien tanpa penyakit hati kronis. Selanjutnya, telah disarankan bahwa beberapa pasien dengan penyakit hati kronis yang sebelumnya tanpa gejala, termasuk hepatomegali, infeksi HBV yang didapat secara vertikal, atau hepatitis autoimun, mungkin sudah memiliki sirosis, yang mana mereka yang mengalami onset akut masih harus dimasukkan dalam kategori gagal hati akut. Pada tahun 2005, American College of Hepatology mendefinisikan gagal hati akut sebagai koagulopati (INR ≥ 1,5) dan berbagai tingkat gangguan mental (ensefalopati hepatik) pada pasien tanpa sirosis dalam waktu 26 minggu onset, termasuk manifestasi onset akut hepatomegali. Sebelumnya, Cina menyebut gagal hati sebagai hepatitis berat, tetapi penamaan, klasifikasi dan definisi tidak konsisten dengan istilah internasional gagal hati. Pedoman Pengobatan Gagal Hati mendefinisikan gagal hati sebagai sindrom klinis di mana beberapa faktor menyebabkan kerusakan parah pada hepatosit, sehingga mengakibatkan disfungsi sintesis, detoksifikasi dan biotransformasi, dengan ikterus, disfungsi koagulasi, ensefalopati hepatik dan asites sebagai manifestasi klinis utama. Secara klinis dapat diklasifikasikan menjadi 4 jenis: gagal hati akut, gagal hati subakut, gagal hati akut lambat plus dan gagal hati kronis. Gagal hati akut mengacu pada timbulnya gagal hati dalam waktu 2 minggu, sementara gagal hati subakut mengacu pada timbulnya gagal hati antara 15 hari dan 24 minggu, masing-masing sesuai dengan hepatitis akut atau subakut parah sebelumnya. Gagal hati kronis plus akut adalah munculnya gagal hati akut atau subakut di atas penyakit hati kronis, yang baru diusulkan dalam kriteria gagal hati saat ini. Gagal hati kronis adalah perkembangan dekompensasi progresif fungsi hati atau menyebabkan hilangnya kompensasi atas dasar penyakit hati kronis, sebagai akibat dari sirosis kronis, dan sama dengan definisi internasional.
Ciri umum dari definisi di atas adalah bahwa ensefalopati hepatik merupakan kondisi yang diperlukan untuk diagnosis gagal hati. Namun, dalam beberapa tahun terakhir, banyak ahli telah mengakui bahwa ensefalopati hati muncul terlambat pada anak-anak dengan gagal hati, dan beberapa bayi dan anak-anak yang lebih muda bahkan langsung menuju tahap akhir tanpa ensefalopati hati. Beberapa data menunjukkan bahwa hanya 51% anak-anak dengan gagal hati akut yang hadir dengan ensefalopati hepatik. Kedua, diagnosis ensefalopati hepatik pada anak-anak sulit dilakukan, terutama pada anak kecil atau bayi. Oleh karena itu, definisi yang lebih diterima dari gagal hati akut pada anak-anak adalah gangguan multisistem dari gangguan hati akut yang parah dengan atau tanpa ensefalopati yang berhubungan dengan nekrosis hepatoseluler pada anak-anak tanpa penyakit hati kronis yang diketahui. Menurut definisi ini, ensefalopati bukan merupakan persyaratan untuk gagal hati akut pada anak-anak, dan tidak adanya penyakit hati kronis yang diketahui berarti bahwa hepatomegali onset akut, hepatitis autoimun, atau hepatitis B yang tidak diketahui durasi infeksinya dapat dimasukkan.
2. Pentingnya etiologi dan diagnosis etiologi gagal hati akut pada anak-anak
Ada perbedaan besar dalam etiologi gagal hati akut pada orang dewasa dan gagal hati akut pada anak-anak. Di Inggris, telah ditunjukkan bahwa sekitar 53% pasien dewasa dipengaruhi oleh overdosis acetaminophen (APAP), sementara hanya 9% dan 17% disebabkan oleh hepatitis B dan non-A-E; pada anak-anak, overdosis APAP menyumbang proporsi yang lebih kecil. Dalam sebuah studi multisenter di Eropa dan Amerika, kurang dari 20% dari 331 anak dengan gagal hati akut disebabkan oleh overdosis APAP, dan penyebabnya tidak diketahui pada 50% anak, sementara penyebab lain yang lebih umum termasuk penyakit metabolik, penyakit autoimun, hepatitis infeksius, dan infeksi herpesvirus primer pada bayi.
Penting untuk mengidentifikasi penyebab gagal hati akut, dan seluruh perjalanan penyakit dapat diubah sebagai hasilnya. Presentasi klinis gagal hati akut pada anak-anak, terutama pada bayi, kurang khas dibandingkan pada orang dewasa, membuat diagnosis menjadi sulit, dan evaluasi yang komprehensif harus dilakukan. Riwayat yang diambil termasuk gejala onset (misalnya, penyakit kuning, perubahan kejiwaan, kecenderungan perdarahan, muntah, dan demam), riwayat paparan hepatitis, riwayat transfusi darah, penggunaan resep dan obat yang dijual bebas, riwayat obat intravena, dan riwayat keluarga hepatomegali, defisiensi antitripsin alfa-1, hepatitis infeksius, kematian bayi, dan penyakit autoimun. Evaluasi dini untuk penyakit metabolik harus dilakukan jika ada bukti retardasi pertumbuhan atau kejang. Adanya pruritus, asites, atau retardasi pertumbuhan harus dipertimbangkan sebagai kemungkinan penyakit hati kronis.
Tes laboratorium harus mencakup hitung darah lengkap, elektrolit, tes fungsi ginjal, glukosa darah, kalsium darah, fosfor darah, asam amino, profil koagulasi, bilirubin total, bilirubin langsung, dan kultur darah. Transplantasi hati adalah pengobatan yang paling penting untuk gagal hati akut, tetapi anak-anak dengan gagal hati akut yang disebabkan oleh etiologi tertentu, seperti hiperplasia limfohistiositik fagositik, leukemia, limfoma, beberapa jenis penyakit penyimpanan, dan penyakit mitokondria, tidak boleh menjalani transplantasi hati, karena penyakit ini harus diobati untuk penyebab utama daripada transplantasi hati.
3. Mikroekologi Usus dan Gagal Hati
Sebuah kelompok yang dipimpin oleh akademisi Lanjuan Li dari Rumah Sakit Pertama Fakultas Kedokteran Universitas Zhejiang telah melakukan serangkaian penelitian tentang hubungan antara ketidakseimbangan mikroekologi usus dan gagal hati. Keseimbangan mikroekologi adalah tanda penting kesehatan manusia, dan merupakan “organ” yang sangat diperlukan untuk menyediakan nutrisi, mengatur perkembangan epitel dan kekebalan bawaan. Dalam pediatri, penyalahgunaan obat antimikroba adalah penyebab paling penting dari ketidakseimbangan mikroekologi usus. Percobaan pada hewan dan studi klinis pada tingkat seluler, molekuler dan metabolomik telah menunjukkan bahwa pada gagal hati, bakteri menguntungkan dalam saluran usus berkurang secara signifikan, bakteri berbahaya meningkat secara signifikan, dan peran penghalang mukosa usus terganggu, mengakibatkan peningkatan kadar endotoksin dalam darah dan memperburuk kerusakan hati melalui serangkaian jalur sitokin. Oleh karena itu, kerusakan hati dapat dikurangi sampai batas tertentu dengan menyesuaikan lingkungan mikroekologi dalam tubuh manusia. Metabolomik adalah teknik yang baru dikembangkan dalam beberapa tahun terakhir, menggabungkan metode penelitian genomik, proteomik, dan ilmu lingkungan, yang telah digunakan untuk mempelajari profil metabolik pasien dengan gagal hati dan dapat menjadi alat penting untuk penemuan biomarker, diagnosis klinis, penilaian prognosis, dan penelitian mekanisme.
4. Nilai biopsi hati dalam diagnosis etiologi gagal hati akut
Untuk mengklarifikasi etiologi gagal hati akut, banyak pusat melakukan biopsi hati (biopsi hati) di bawah penglihatan langsung terbuka atau biopsi tusukan hati vena transjugularis untuk mendapatkan spesimen untuk pemeriksaan patologis berdasarkan transfusi plasma segar terliofilisasi (FFP) atau agen seperti faktor VII untuk memperbaiki kelainan koagulasi. Beberapa ahli juga percaya bahwa biopsi hati tidak membantu dalam mengklarifikasi etiologi gagal hati akut, dengan alasan bahwa pada gagal hati akut, hati pasien muncul sebagai massa nekrosis, nodular di beberapa daerah dan runtuh di daerah lain pada spesimen kotor, dan biopsi hati tidak dapat dilihat secara keseluruhan, dan akan menunjukkan fitur yang berbeda di bawah mikroskop tergantung pada lokasi biopsi. Sebuah studi retrospektif terhadap 211 anak dengan gagal hati akut dari tahun 1989-2004 dilakukan oleh seorang sarjana asing. 111 dari 211 kasus memiliki spesimen jaringan hati yang tersimpan, terutama hati yang sakit yang diangkat selama transplantasi dalam kasus yang diobati dengan transplantasi hati. Para ahli patologi dibutakan untuk membaca film tanpa informasi klinis dan memberikan rekomendasi diagnostik. Berdasarkan data klinis, diagnosis etiologi klinis dapat dibuat pada sekitar 53% kasus dan hanya 47% kasus yang tidak diketahui penyebabnya, sementara ahli patologi memberikan diagnosis etiologi sugestif hanya pada 32% kasus dan 68% kasus tidak sugestif. Sebagian besar kasus di mana ahli patologi memberikan diagnosis sugestif etiologi adalah kasus-kasus di mana etiologi hanya disarankan oleh data klinis lainnya. Jaringan hati yang diangkat selama transplantasi hati lebih informatif daripada biopsi hati. Karena pemeriksaan patologis seperti potongan besar jaringan hati tidak memberikan informasi lebih lanjut untuk diagnosis etiologi gagal hati akut, biopsi hati pada kasus gagal hati akut akan memberikan bantuan yang lebih sedikit lagi dalam diagnosis dan pengelolaan kasus. Mengingat peningkatan risiko perdarahan yang terkait dengan biopsi hati, banyak ahli hepatologi pediatrik saat ini tidak merekomendasikan biopsi hati pada anak-anak dengan gagal hati akut.
5. Pengobatan gagal hati akut pada anak-anak
(1) Penanganan umum dan pengobatan etiologi
Penatalaksanaan gagal hati akut pada anak-anak meliputi tindakan umum, pengobatan yang berkaitan dengan etiologi, penatalaksanaan komplikasi spesifik, dan pertimbangan indikasi untuk transplantasi hati. Rencana pengobatan harus disesuaikan dengan keadaan spesifik anak, yang memerlukan pertimbangan sumber daya medis lokal dan kebutuhan untuk rujukan ke pusat transplantasi, terutama dengan mempertimbangkan etiologinya, karena prognosisnya sangat bervariasi, tergantung pada penyebabnya.
Dalam hal perawatan umum, pasien harus dirawat di unit perawatan intensif untuk memastikan lingkungan yang tenang dan menghindari stimulasi yang tidak perlu. Memantau input dan output secara ketat. Hindari hipoglikemia dan gangguan elektrolit. Pengasuh harus memeriksa anak beberapa kali sepanjang waktu untuk menilai status mental yang berubah atau bukti ensefalopati hepatik, seperti peningkatan respirasi dan denyut jantung, dan perubahan tekanan darah, yang mungkin merupakan tanda infeksi, peningkatan edema serebral, atau gangguan elektrolit. Pantau fungsi kardiopulmoner dan saturasi oksigen. Ventilasi bantuan diperlukan jika So2 <95%, koma G3-4, koma G1-2 dengan agitasi, atau jika transportasi jarak jauh sedang dipertimbangkan. Nutrisi anak juga sangat penting. Pandangan tradisional adalah bahwa protein harus diberikan secukupnya pada pasien gagal hati, tetapi diet bebas protein selama beberapa hari akan menyebabkan keseimbangan nitrogen negatif dan menyebabkan kegagalan organisme, sehingga pandangan saat ini adalah untuk memastikan setidaknya 1 g/kg berat badan per hari pasokan protein berkualitas tinggi. Jika pasien mengalami konstipasi, mereka dapat diobati dengan laktulosa. Saat ini diyakini bahwa penggunaan aluminium thioglycollate (Sucralfate) dan ranitidine dapat mencegah ulkus stres dan perdarahan gastrointestinal, tetapi hal ini masih perlu didukung oleh bukti dari kedokteran berbasis bukti. Sebaliknya, tindakan seperti biopsi hati dan sedasi (kecuali jika berventilasi mekanis) harus dihindari jika memungkinkan. Beberapa kasus dengan etiologi yang jelas dapat diobati untuk etiologi tersebut: N-asetilsistein (NAC) untuk keracunan APAP akut; penisilin G dan silymarin untuk gagal hati akut karena keracunan jamur yang pasti atau diduga; tirosinemia dengan 2-(2-monononitro-4-trifluoro-monofenilmetil)-1,3 sikloetanon (NTBC); galaktosemia dengan diet bebas laktosa. Infeksi virus herpes dapat diobati dengan asiklovir; gagal hati akut akibat hepatitis autoimun dapat diobati dengan glukokortikoid, dll. (2) Penanganan gangguan koagulasi Pasien dengan gagal hati akut mengalami gangguan mekanisme koagulasi dengan berkurangnya protein prokoagulan dan antikoagulan. Namun, tanpa adanya faktor pemicu seperti infeksi atau tekanan portal hati yang tinggi, pengurangan protein prokoagulan dan antikoagulan yang seimbang jarang menyebabkan perdarahan hebat. PT/INR ditemukan tidak tergantung pada risiko perdarahan, meskipun hal ini mencerminkan pengurangan faktor koagulasi yang berasal dari hati. Pasien yang mengalami perdarahan aktif atau sedang mempersiapkan pembedahan invasif harus diberikan plasma atau produk prokoagulan lainnya seperti faktor koagulasi rekombinan VII untuk memperbaiki PT/INR plasma. Penggunaan profilaksis plasma beku segar (FFP) atau faktor koagulasi rekombinan VII untuk memperbaiki gangguan pembekuan tidak dianjurkan. Penggunaan profilaksis FFP memiliki manfaat mengurangi perdarahan dan infeksi; namun, penelitian terkontrol menunjukkan bahwa hal itu tidak meningkatkan kelangsungan hidup pasien. Karena PT/INR merupakan indikator penting fungsi sintetis hati, penggunaan profilaksis FFP dapat mengganggu pemantauan fungsi hati, dan penggunaannya juga dapat menyebabkan kelebihan cairan dan sindrom hiperviskositas. Penggunaan kompleks protrombin kompleks juga harus dihindari dengan adanya gagal hati. Sediaan kompleks protrombin kompleks mengandung sebagian kecil trombin teraktivasi, yang tidak dapat dihilangkan secara efektif pada waktu yang tepat karena disfungsi hati, dan oleh karena itu dapat menginduksi perkembangan koagulasi intravaskular difus (DIC). (3) Penanganan tekanan intrakranial yang meningkat Peningkatan tekanan intrakranial umum terjadi pada pasien gagal hati akut dan merupakan penyebab utama kematian. 80% pasien yang meninggal akibat gagal hati akut mengalami edema serebral. Karena disfungsi koagulasi yang parah, penempatan detektor tekanan intrakranial berisiko dan dapat diikuti dengan pertukaran plasma untuk memperbaiki disfungsi koagulasi sebelum penempatan detektor tekanan intrakranial. Anak-anak dengan tekanan intrakranial yang meningkat harus diturunkan tekanan intrakranialnya dan perfusi serebral dipertahankan. Hipotermia telah terbukti dalam penelitian pada hewan bermanfaat dalam mengurangi peningkatan tekanan intrakranial dan sekarang sedang dicoba pada anak-anak. (4) Terapi dukungan hati buatan Teknologi hati buatan dapat menggantikan fungsi hati untuk sementara waktu dan memberikan hepatosit kesempatan untuk beregenerasi pada beberapa gagal hati akut atau subakut, dan juga mengulur waktu untuk transplantasi hati bagi mereka yang hepatositnya tidak dapat diregenerasi. Ada 3 jenis utama hati buatan: non-biologis, biologis dan hibrida. Jenis non-biologis sudah mapan dan mencakup perfusi darah, adsorpsi plasma, dan pertukaran plasma. Pertukaran plasma selektif dapat mengurangi jumlah plasma yang digunakan dan menghindari hipoproteinemia. Kombinasi teknik yang berbeda dapat digunakan untuk mempersonalisasi pengobatan sesuai dengan kondisi. Hati buatan non-biologis dapat menghilangkan zat beracun dan mengisi kembali zat aktif biologis, dan telah umum digunakan pada pasien gagal hati dewasa, tetapi penelitian lebih lanjut diperlukan untuk penerapannya pada pasien gagal hati anak. Hati buatan biologis adalah topik hangat penelitian baik di dalam maupun di luar negeri. Dengan menggunakan bioreaktor hepatosit eksogen, fungsi hati dapat digantikan secara lebih komprehensif, termasuk metabolisme dan sekresi, dan telah diterapkan pada model hewan dan aplikasi lainnya, dengan hasil awal yang menggembirakan. Hati buatan hibrida, yang menggabungkan jenis abiotik dan biotik, juga dalam tahap penelitian. Dialisis hemodiafiltrasi berkelanjutan (CHDF) dan sistem resirkulasi adsorpsi molekuler (MARS) adalah teknik pemurnian darah baru yang telah digunakan secara berturut-turut dalam pengobatan gagal hati akut dalam beberapa tahun terakhir. Teknik ini dapat secara komprehensif menghilangkan racun yang terikat protein dan larut dalam air, menurunkan tekanan intrakranial, meningkatkan fungsi ginjal, dan berkontribusi pada pencegahan dan pengobatan edema serebral, sindrom hepatorenal, dan kegagalan multi-organ. Sistem Resirkulasi Adsorpsi Molekuler (MARS) menggunakan membran dengan situs pengikatan terkait albumin untuk memisahkan darah pasien dari dialisat albumin. Zat-zat yang terikat albumin, seperti bilirubin, asam amino aromatik, dan produk benzodiazepin endogen, dipindahkan ke tempat pengikatan membran dan kemudian dibuang ke dalam dialisat albumin. Namun, informasi mengenai penerapan teknik ini pada anak-anak sangat terbatas dan masih dalam tahap penelitian klinis. (5) Transplantasi hati dan transplantasi hepatosit Teknik transplantasi hati memainkan peran penting dalam pengobatan gagal hati akut. Dalam beberapa tahun terakhir, pengembangan teknik seperti transplantasi hati hidup, transplantasi hati terpisah dan transplantasi hati bantuan parsial telah secara efektif mengurangi kekurangan sumber hati dan meningkatkan jumlah pasien yang dapat menerima transplantasi hati. Saat ini, transplantasi hati memiliki salah satu tingkat kelangsungan hidup tertinggi setelah transplantasi organ padat pada pasien anak. Di negara-negara Barat, 10% sampai 15% anak-anak dengan gagal hati akut menjalani transplantasi hati. Tingkat kelangsungan hidup setelah transplantasi hati pada pasien gagal hati akut tergantung pada tiga faktor: usia penerima, usia saat pembedahan dilakukan, dan ukuran cangkok yang sesuai. Tingkat kelangsungan hidup 10 tahun setelah transplantasi hati adalah 65% untuk anak-anak berusia kurang dari 1 tahun dan 79% untuk anak-anak yang lebih tua. tingkat kelangsungan hidup lebih tinggi bagi mereka yang ditransplantasikan setelah tahun 1993 daripada mereka yang ditransplantasikan sebelum tahun 1993. Transplantasi hepatosit adalah teknik rekayasa sel yang dikembangkan pada tahun 1970-an. Meningkatkan jumlah hepatosit yang layak atau fungsional melalui HT juga dapat digunakan sebagai tindakan transisi sebelum transplantasi hati atau untuk pemulihan hati itu sendiri. Selain itu, perhatian telah difokuskan pada transplantasi sel induk. Transplantasi hepatosit dan transplantasi sel induk bisa menjadi alat penting untuk pengobatan gagal hati akut di masa depan. 6. Prognosis Prognosis langsung anak-anak dengan gagal hati akut tergantung pada etiologi, usia, dan tingkat ensefalopati. Di antara pasien tanpa transplantasi hati, tingkat kelangsungan hidup anak-anak dengan gagal hati akut akibat APAP adalah yang tertinggi, yaitu 94%, dibandingkan dengan 41% akibat obat lain, 44% akibat penyakit metabolik, dan 43% untuk penyebab yang tidak diketahui. Tingkat kematian meningkat seiring dengan meningkatnya derajat ensefalopati. Studi lain menemukan bahwa 20% dari anak-anak yang tidak mengembangkan ensefalopati meninggal atau akhirnya menerima transplantasi hati. Kesimpulannya, spektrum etiologi dan gambaran klinis gagal hati akut pada anak-anak berbeda dari orang dewasa, dan pengobatan memerlukan pendekatan multidisiplin dan komprehensif yang dipandu oleh etiologi dan pemantauan, prediksi, dan pengobatan komplikasi multisistem. Secara keseluruhan, hasil jangka pendek gagal hati akut pada anak-anak lebih baik daripada orang dewasa, tetapi juga tergantung pada diagnosis yang benar dan tepat waktu serta tingkat keparahan ensefalopati.