Perubahan patofisiologis dasar pada ARDS/ALI adalah oedema paru akibat hiperpermeabilitas sel endotel vaskular dan sel epitel alveolar. Patogenesis telah dipelajari secara ekstensif hingga saat ini dan neutrofil telah ditemukan memainkan peran yang menentukan, tetapi ALI/ARDS masih dapat terjadi ketika neutrofil berkurang, sehingga patogenesisnya belum sepenuhnya dijelaskan. Secara umum, patogenesis ARDS didasarkan pada aktivasi sel-sel inflamasi seperti makrofag dan neutrofil dan pelepasan mediator kimiawi seperti sitokin melalui perubahan patofisiologis yang mendasari patogenesis. Neutrofil yang teraktivasi secara signifikan meningkatkan adhesi pada sel endotel vaskular dan terakumulasi di dalam pembuluh darah paru; neutrofil yang teragregasi dipengaruhi oleh kemokin yang diproduksi oleh makrofag alveolar dan bergerak ke luar pembuluh darah paru; neutrofil yang bergerak ke luar pembuluh darah paru mencapai lumen interstisial dan alveolar dan melepaskan zat yang merusak jaringan seperti neutrofil elastase, menyebabkan respons inflamasi yang parah pada sel endotel vaskular paru dan sel epitel alveolar. Hasilnya adalah respons inflamasi parah yang menyebabkan disfungsi seluler. Hasilnya adalah peningkatan permeabilitas pembuluh darah paru dan epitel alveolar, dan kebocoran eksudat yang mengandung plasma ke dalam ruang alveolar, yang menyebabkan oedema paru. Secara patologis, ARDS adalah jenis cedera paru yang dikenal sebagai diffuse alveolar damage (DAD), terutama pada kasus infeksi sistemik, di mana trombosis intracapillary dan agregasi neutrofil lebih jelas; septa alveolar bengkak karena edema interstitial dan kadang-kadang terlihat deposit fibrin dan eritrosit. Fase akut, dari awal penyakit hingga 1 minggu setelah onset, ditandai dengan oedema interstitial dan alveolar, pembentukan membran hialin, nekrosis sel epitel alveolar tipe I, agregasi leukosit intravaskular di paru-paru, nekrosis sel endotel, dan mikrotrombosis. Fase subakut terlihat pada minggu ke-2, dengan proliferasi fibroblast pada membran interstisial dan alveolar, fibrosis membran hialin, hiperproliferasi sel epitel alveolar tipe II dan mekanisasi trombus arteri pulmonalis intra-paru. 2 minggu kemudian, fase kronis terlihat, dengan remodelling membran interstisial dan alveolar. Terlepas dari penelitian jangka panjang dan kemajuan dalam pengobatan, ALI/ARDS memiliki insiden 79/100.000 di Amerika Serikat dan tingkat mortalitas 40%, sehingga menjadikannya salah satu lesi utama pada penyakit kritis yang memerlukan manajemen ICU. Sejumlah studi terkontrol acak besar (RCT) telah dilakukan pada penyakit kritis ini dengan keyakinan tinggi, dan hasil RCT diakui oleh para dokter sebagai bukti tingkat tinggi dan memiliki dampak yang signifikan pada pilihan pengobatan. Namun demikian, penting untuk dicatat bahwa bahkan dengan RCT, hasilnya tunduk pada berbagai kendala dan keterbatasan, dan mungkin saja terjadi kesalahan analisis hasil RCT. Beberapa RCT modalitas ventilasi mekanis baru dan obat baru untuk ALI/ARDS telah dilakukan, tetapi hasilnya hampir selalu negatif dan tidak ada pilihan pengobatan baru yang efektif yang telah diidentifikasi. Apabila menggunakan kriteria diagnostik yang kurang kredibel, diagnosis ALI/ARDS dibuat atau dikecualikan lebih karena kesalahan atau kelalaian dalam pengamatan daripada karena perbedaan kondisi. Oleh karena itu, kriteria diagnostik AECC terlalu lunak dan tidak ketat karena mempertimbangkan latar belakang pasien yang berbeda. Lebih jauh lagi, kriteria ini hanya berfokus pada kelainan fisiologis paru-paru sementara mengabaikan perbedaan etiologi. Kelainan yang terlihat pada disfungsi paru yang secara klinis sesuai dengan kriteria diagnostik AECC tidak spesifik untuk ALI/ARDS dan kadang-kadang tidak dapat dibedakan dari edema paru kardiogenik ketika mengevaluasi disfungsi paru berdasarkan indeks oksigenasi, kepatuhan paru, tingkat PEEP, dan tingkat bayangan infiltratif paru. Diagnosis patologis langsung paling baik dibuat dengan menggunakan jaringan paru-paru di mana lesi terjadi, tetapi biopsi paru-paru terbuka tidak mudah dilakukan secara klinis dan otopsi jarang dilakukan, termasuk pada pasien dengan ALI/ARDS. 3. Pencitraan CT pada ALI/ARDS dapat membantu mendeteksi bayangan dan luasnya, terutama CT resolusi tinggi (HRCT) yang dapat mendeteksi lesi patologis dan karenanya berguna dalam menentukan perkembangan lesi. Namun demikian, CT pada ALI/ARDS tidak disebut sebagai “diffuse”, melainkan heterogen dalam distribusinya. Perubahan pencitraan sering bervariasi, tergantung pada penyebab dan perkembangan patofisiologis. Pada fase akut, ada perbedaan sekitar 12 jam antara timbulnya disfungsi paru dan timbulnya bayangan pada pencitraan, sehingga pencitraan tidak sesuai dengan presentasi klinis pada awal penyakit, juga tingkat keparahan dan stadium penyakit pada diagnosis tidak secara akurat mencerminkan perkembangan patologi paru. 4. Diagnosis banding Seperti dijelaskan dalam AECC, ALI/ARDS memiliki etiologi campuran (Tabel 2) dan perlu dibedakan dari penyakit yang mendasarinya. Menurut laporan terbaru, penyebab paling umum adalah cedera paru langsung; Arroliga dkk. melaporkan bahwa cedera paru langsung menyumbang 76% ALI/ARDS, infeksi sistemik 18% dan penyebab lainnya 6% pada orang dewasa di Ohio, AS; Bersten dkk. dari Australia melaporkan bahwa cedera paru langsung menyumbang 57% dan cedera paru tidak langsung 43%. Pneumonia adalah penyebab paling umum dari cedera paru langsung, diikuti oleh aspirasi dan trauma paru; infeksi sistemik yang bukan berasal dari paru adalah penyebab paling umum dari cedera paru tidak langsung; hanya 7% yang mengalami cedera paru langsung dan tidak langsung. Dengan demikian, etiologi ALI/ARDS beragam dan perjalanan klinisnya bervariasi, dan perubahan patofisiologisnya berbeda antara ALI/ARDS yang berasal dari paru dan ALI/ARDS yang berasal dari non-paru, yang sekarang sudah mapan. Baik gagal napas akibat pneumonia virus maupun gagal napas akibat syok infeksi dapat didiagnosis sebagai ALI/ARDS menurut kriteria diagnostik AECC, tetapi perubahan biokimia, imunologi dan patofisiologi sama sekali berbeda.