ALI/ARDS adalah peradangan paru-paru non-spesifik yang sekunder akibat berbagai penyebab primer dan dapat dibagi ke dalam dua kategori, cedera langsung dan tidak langsung, tergantung pada sifat cedera. Penyebab utama cedera langsung adalah pneumonia dan aspirasi, sedangkan cedera tidak langsung terutama disebabkan oleh infeksi sistemik, trauma dan berbagai penyakit lainnya. Sayangnya, belum ada terapi obat yang telah diidentifikasi yang telah terbukti oleh RCT benar-benar efektif untuk ALI/ARDS. I. Pengobatan paru-paru lokal 1. Terapi suplementasi zat aktif permukaan alveolar Pada ALI, compliance paru-paru menurun dan fungsi zat aktif permukaan alveolar berkurang. Pada tahun 1996, Auzueto dkk. melaporkan penggunaan zat aktif permukaan alveolar bebas protein (Exosurf®, palmitoyl phosphate) pada 725 pasien dengan ARDS. Pada tahun 2003 Spragg dkk. melaporkan RCT besar zat aktif permukaan alveolar sintetis (Venticule & reg;) yang mengandung protein aktif permukaan alveolar rekombinan protein aktif C yang diberikan secara intratrakeal kepada 448 pasien dengan ARDS dan menemukan bahwa meskipun obat tersebut aman digunakan, tidak ada penurunan yang signifikan dalam kelangsungan hidup 28 hari. Namun, tidak ada penurunan yang signifikan dalam kelangsungan hidup 28 hari. Sebuah uji klinis fase III berukuran sedang dari zat aktif permukaan alveolar (Infasurf & reg;) yang berasal dari cairan lavage alveolar betis pada neonatus, bayi dan pasien ARDS muda menemukan bahwa obat tersebut meningkatkan oksigenasi dan mengurangi morbiditas dan mortalitas, dan bahwa RCT multisenter dari komposisi, metode pemberian, dosis dan durasi zat aktif permukaan alveolar diperlukan di masa depan. dan dari ini indikasi, disarankan agar obat tersebut dapat diterapkan saat ini. 2. Terapi inhalasi NO pada konsentrasi 5 hingga 80 ppm dapat memperbaiki ketidakseimbangan ventilasi paru/aliran darah dan meningkatkan oksigenasi dengan diastole arteri pulmonalis selektif. Terlebih lagi, telah disarankan bahwa hal ini diharapkan dapat berperan dalam pengobatan gagal jantung kanan karena penurunan resistensi pembuluh darah paru. Penelitian kecil juga melaporkan bahwa aplikasi intravena almitrine bismesylate, vasokonstriktor paru selektif, yang dikombinasikan dengan NO yang dihirup meningkatkan parameter ini pada pasien dengan ARDS. Namun, uji klinis fase II dan III yang besar telah menemukan bahwa meskipun NO yang dihirup pada 5 ppm meningkatkan oksigenasi, tidak ada pengurangan morbiditas dan mortalitas atau durasi ventilasi mekanis. Selain itu, NO tidak disetujui sebagai obat di Jepang, jadi tidak bisa digunakan secara sembarangan dan memerlukan persetujuan komite etik rumah sakit. Kesimpulannya, NO diharapkan dapat meningkatkan oksigenasi secara sementara dan dapat digunakan sebagai terapi penyelamatan untuk hipoksaemia yang tidak dapat diatasi, tetapi bukan sebagai terapi standar untuk semua pasien ARDS. Ventilasi cairan parsial (PLV), cairan yang stabil secara biologis dengan afinitas tinggi untuk oksigen yang disebut perfluorokarbon (PFC), telah menerima banyak perhatian sebagai alternatif untuk darah. Pada masa-masa awal, PFC sering disuntikkan ke dalam pembuluh darah, kemudian biasanya disuntikkan ke dalam trakea untuk pertukaran cairan (yaitu berulang kali menyuntikkan dan mengeluarkan PFC beroksigen ke dalam trakea), sedangkan PLV, di mana bagian dari PFC disuntikkan ke dalam trakea dan dikombinasikan dengan manajemen ventilasi mekanis konvensional, telah menjadi populer secara klinis karena sederhana, aman dan praktis. RCT multicentre tentang terapi ini telah dilakukan sejak tahun 1997, tetapi kemanjurannya belum terbukti. 2006 mempublikasikan hasil dari RCT multicentre dari 301 kasus ARDS di 56 institusi menunjukkan bahwa kelompok kontrol dengan volume tidal 10 ml/kg (107 kasus), kelompok PLV volume tidal kecil dengan PFC 10 ml/kg (99 kasus) dan kelompok PLV volume tidal besar dengan PFC 20 ml/kg. Angka morbiditas dan mortalitas 15% 26,3% dan 19,1% pada kelompok PLV (105 kasus) dengan volume tidal PFC yang besar. Angka morbiditas dan mortalitas PLV pada kedua kelompok lebih tinggi daripada kelompok kontrol, dan durasi ventilasi mekanis juga berkepanjangan, dengan peningkatan kejadian komplikasi seperti pneumotoraks, hipoksemia, dan hipotensi, menunjukkan bahwa PLV tidak efektif. 4. Terapi inhalasi lainnya Prostaglandin E1 (PGE1) dan Prostaglandin I1 (PGI1) telah digunakan dalam terapi inhalasi karena efek vasodilatasi paru yang kuat, dan juga telah digunakan dalam kombinasi dengan terapi inhalasi NO, tetapi tanpa kemanjuran yang signifikan dan tidak ada RCT multisenter terapi inhalasi yang telah dilakukan. Penelitian ini didasarkan pada hipotesis bahwa prognosis ditingkatkan dengan secara aktif mengeluarkan air ekstra-alveolar dari paru-paru sejak tahap awal dan bahwa menghirup agonis beta meningkatkan pembersihan. Agen sistemik1 Glukokortikoid telah lama dianggap memiliki berbagai efek, termasuk antiinflamasi, yang dapat menghambat inflamasi dan fibrosis dan dengan demikian memperbaiki cedera paru-paru, dan telah menjadi subjek dari berbagai uji klinis. Beberapa RCT pada terapi hormon dosis tinggi pada ARDS awal dilakukan pada paruh kedua tahun 1980-an, tetapi kemanjuran terapi hormon ini diberhentikan ketika dilaporkan bahwa prognosis pasien dengan ARDS tidak membaik, tetapi justru meningkatkan mortalitas karena peningkatan kemungkinan infeksi. Studi-studi ini telah menjadi dasar kritik terhadap methylprednisolone 1,0g setiap 6 jam untuk total 4 dosis; terapi kejut hormon dosis tinggi dengan methylprednisolone 1,0g/d selama 3 hari juga banyak digunakan di klinik Jepang sebagai kerangka dasar. Terapi ini belum dikonfirmasi oleh RCT dan oleh karena itu tidak dapat direkomendasikan secara positif, tetapi tidak meniadakan kemanjurannya pada ARDS karena emboli lemak, Pneumocystis carinii pneumonia, dll. Di sisi lain, Meduri dkk. menemukan hormon efektif dalam fibrosis pada ARDS lanjut. Meduri dkk. memberikan 2 mg/kg metilprednisolon untuk jangka waktu yang lama (hingga 32 hari) setelah 7 hari setelah onset fibrosis pada pasien ARDS dengan tujuan mencegah fibrosis dan kemudian meruncingkan dosisnya. Berdasarkan hasil penelitian ini, ARDS Net melakukan RCT multisenter dengan total 180 pasien ARDS pada methylprednisolone, tetapi kelangsungan hidup tidak membaik pada 60 dan 180 hari dan durasi ventilasi mekanis malah diperpanjang, membuat kemanjuran terapi hormonal berkelanjutan untuk ARDS lanjut menjadi skeptis dan tidak direkomendasikan saat ini. Surviving Systemic Infections Campaign (SSC) menerima temuan Annane et al. dan merekomendasikan 200-300 hidrokortison (Kelas C) untuk pasien dengan infeksi sistemik yang memiliki tes stimulasi ACTH negatif. Namun demikian, uji coba multisenter berskala besar yang baru-baru ini disimpulkan, CORTICUS (terapi kortikosteroid syok sepsis), yang dijalankan oleh Masyarakat Eropa untuk Pengobatan Perawatan Kritis, juga gagal menemukan kemanjuran. 2. Antioksidan Antioksidan diharapkan dapat menghambat aktivitas spesies oksigen reaktif. Dari sudut pandang patofisiologis ARDS, antioksidan telah lama dianggap sebagai agen terapeutik yang berpotensi efektif. Laporan klinis telah menyarankan bahwa ketoconazole, agen antijamur imidazole dengan efek penghambat sintesis tromboksan, memiliki potensi untuk mencegah perkembangan ARDS. Oleh karena itu, ARDS Net melakukan RCT multisenter besar yang diharapkan mencakup 800 pasien dengan ARDS, tetapi pengamatan hasil pengobatan dalam kohort bertahap dari 234 pasien tidak menunjukkan peningkatan fungsi paru-paru atau kelangsungan hidup 28 hari. Antioksidan N-acethylsysteine dan procyteine sebelumnya dianggap efektif dalam ARDS, tetapi tidak ada peningkatan kelangsungan hidup yang ditemukan oleh RCT kecil. Demikian pula, antioksidan lisofilin, yang telah ditemukan untuk menghambat ekspresi sitokin inflamasi dalam penelitian pada hewan, juga ditemukan tidak efektif pada 235 pasien dengan ARDS sebagai hasil dari RCT multisenter besar oleh ARDS Network pada tahun 1998. 3. Penghambat enzim multipel seperti ustekin dan gabexate mesylate diharapkan dapat mengurangi cedera paru karena kemampuannya menghambat pelepasan elastase neutrofil dari sel polimorfonuklear yang teraktivasi dan efek antikoagulannya. Ada kecenderungan obat ini digunakan secara luas di Jepang, dan baik penelitian pada hewan maupun pengalaman klinis menunjukkan bahwa obat ini memiliki efek penghambatan pada cedera paru akut, tetapi tidak ada bukti kemanjuran klinis tanpa RCT multisenter. Selain itu, ada masalah dengan cakupan obat-obatan ini dalam hal cakupan asuransi kesehatan, dan tindakan yang tepat harus diambil sesegera mungkin. Di sisi lain, sevelestat, penghambat elastase neutrofil spesifik, telah terbukti efektif dalam berbagai penelitian pada hewan, termasuk pasca-administrasi. Mekanisme kerja sevelestat adalah penghambatan akumulasi neutrofil di paru-paru dan penghancuran jaringan paru-paru oleh neutrofil elastase, dan sebagai hasilnya, RCT fase III di Jepang menemukan kemanjuran dalam mengurangi durasi ventilasi mekanis dan masa tinggal ICU. Namun, RCT multisenter dari 487 pasien ARDS yang dilakukan di Eropa dan Amerika Serikat menemukan bahwa kelompok pengobatan sevelamerestat tidak mengarah pada perbaikan dalam hari penarikan dan morbiditas dan mortalitas. Karena hasil yang berlawanan dari dua RCT besar ini, obat ini masih hanya digunakan di Jerman dan Korea. Tindak lanjut pasca pemasaran sevelamer sekarang sedang berlangsung, tetapi belum ada kesimpulan konsensus yang dicapai tentang apakah sevelamer meningkatkan prognosis pasien dengan ARDS. 4. Antikoagulan telah menurunkan konsentrasi darah protein C teraktivasi pada sebagian besar pasien dengan infeksi berat, dan prognosisnya berkorelasi secara signifikan dengan konsentrasi darah mereka. Hal ini disebabkan oleh fakta bahwa sitokin inflamasi yang disebabkan oleh infeksi sistemik dapat menghambat aktivasi protein C oleh tromboksan, misalnya. Protein C yang diaktifkan tidak hanya bersifat antitrombotik dan mendorong fibrinolisis, tetapi juga memiliki berbagai fungsi, termasuk anti-inflamasi. RCT multisenter fase III yang besar dari protein C aktif rekombinan pada hingga 1.690 pasien dengan infeksi parah di AS menemukan bahwa meneteskan protein C aktif rekombinan secara terus menerus selama 96 jam mengurangi tingkat kematian 28 hari. Pada saat inisiasi, 75% dari semua subjek penelitian berventilasi mekanis, kemungkinan karena cedera paru akut (diagnosis ALI/ARDS tidak jelas dalam penelitian ini), menunjukkan bahwa protein C yang diaktifkan mungkin juga efektif dalam ARDS. Agen lain seperti agen antitrombin III, heparin, tromboksan dan penghambat jalur faktor jaringan (TFPI) juga tampaknya diharapkan efektif oleh mekanisme kerjanya, tetapi kemanjurannya tidak dikonfirmasi oleh RCT dan oleh karena itu tidak sangat direkomendasikan saat ini. 5. Pemberian prostaglandin intravena Aplikasi intravena dari vasodilator non-selektif PGE1 diharapkan menarik, tetapi tidak ada khasiat yang signifikan yang ditemukan. Kemanjuran PGE1 intravena telah didiskreditkan pada paruh kedua tahun 1980-an. Sebuah RCT yang menerapkan persiapan PGE1 mikroliposom (berbasis liposom) ditemukan menghasilkan peningkatan sementara dalam oksigenasi tetapi tidak berpengaruh pada kelangsungan hidup jangka panjang, dan percobaan dihentikan pada 350 kasus. RCT multisenter Eropa berikutnya juga menyimpulkan bahwa hal itu tidak meningkatkan prognosis dan oleh karena itu tidak merekomendasikan PG intravena. 6. Imunoterapi dan imunoterapi lainnya untuk infeksi sistemik telah dipelajari tetapi dihentikan karena sebagian besar tidak efektif. Studi tentang imunoterapi untuk ALI/ARDS belum pernah dilakukan. Di Jepang, kolom adsorpsi polimiksin B telah digunakan secara klinis untuk tujuan mengadsorpsi endotoksin, tetapi kemanjurannya dalam ARDS karena infeksi sistemik tidak diketahui. Ikhtisar terapi farmakologis utama untuk ALI/ARDS telah diberikan di atas. Di Jepang, praktik yang biasa dilakukan untuk pengobatan farmakologis ALI/ARDS, termasuk prognosis yang buruk, adalah para klinisi menerapkan sejumlah besar “obat yang mungkin efektif meskipun kemanjurannya tidak pasti” berdasarkan pengalaman mereka sendiri, dan obat-obat ini perlu dikaji ulang. Selain itu, ada kebutuhan untuk membedakan antara obat yang bekerja langsung pada paru-paru dan obat yang mengobati infeksi sistemik, dan diharapkan bahwa penelitian lebih lanjut di bidang ini akan dilakukan di masa depan.