Lepuh panjang penyakit tangan, kaki dan mulut dapat digosokkan es boraksan, larutan metil violet, salep eritromisin dan obat lain untuk pengobatan.
Lepuh panjang kulit penyakit tangan, kaki dan mulut perlu memperhatikan perlindungan kulit, mencegah kerusakan goresan. Jika perlu, bubuk es boron opsional dengan pengenceran air suling yang dilarutkan dengan kapas disinfektan yang dicelupkan melapisi area yang terkena, terutama digunakan untuk lepuh di mulut. Jika lepuh pecah, metil violet 1% atau salep antibiotik seperti salep eritromisin dan mupirosin dapat dioleskan secara lokal untuk perawatan anti-infeksi.
Pasien dengan HFMD mungkin juga perlu diobati dengan rute pemberian obat lain jika perlu. Namun, pilihan obat apa pun harus di bawah bimbingan dokter profesional, bukan pengobatan sendiri, untuk menghindari penggunaan obat yang tidak tepat dan memperparah kondisi.