Apabila bilirubin dalam darah tinggi, hal ini dimanifestasikan sebagai sklera, kulit, selaput lendir dan cairan tubuh lainnya yang menguning, yang dikenal sebagai penyakit kuning. Jika nilai bilirubin total antara 17,1 dan 34,2 μmol/L, ikterus tidak terlihat dengan mata telanjang dan disebut ikterus okultisme. Jika nilai bilirubin total lebih besar dari 34,2 μmol/L, mata, kulit dan urin yang menguning terlihat dengan mata telanjang dan disebut ikterus terbuka. Semakin tinggi nilai bilirubin total, semakin parah penyakit kuningnya. Bilirubin total yang meningkat pertama-tama dapat menyebabkan kerusakan pada sistem saraf pusat seperti otak dan saraf. Kedua, dapat menyebabkan sirosis hati dan perkembangan sirosis kolestatik. Hal ini juga dapat menyebabkan lemak serta mempengaruhi fungsi ginjal dan bahkan dapat menyebabkan insufisiensi ginjal. Bila bilirubin diendapkan pada kulit, hal ini dapat menyebabkan gatal-gatal. Hal ini juga dapat mempengaruhi fungsi kekebalan tubuh yang menyebabkan defisiensi kekebalan tubuh. Hal ini juga dapat memengaruhi jantung, yang menyebabkan berkurangnya fungsi jantung. Jika terlalu banyak sel darah merah yang dihancurkan, terlalu banyak bilirubin tidak langsung yang diproduksi dan ini mencegah hati untuk sepenuhnya mengubahnya menjadi bilirubin langsung, yang pada gilirannya menyebabkan penyakit kuning hemolitik. Ketidakmampuan untuk mengubah bilirubin menjadi empedu dengan benar, lesi pada hepatosit, pembengkakan hepatosit, kompresi saluran empedu di hati atau obstruksi ekskresi empedu, semuanya dapat meningkatkan bilirubin dalam darah dan menyebabkan ikterus hepatoseluler; tumor atau batu dalam sistem empedu ekstrahepatik, obstruksi saluran empedu dan kegagalan ekskresi empedu dapat menyebabkan ikterus obstruktif. Penyakit kuning pada pasien hepatitis terutama adalah penyakit kuning hepatoseluler. Bilirubin tidak langsung dapat ditransmisikan melalui membran sel, bersifat toksik terhadap sel dan tidak dapat diekskresikan melalui ginjal.