GAMBARAN UMUM
Leukemia granulositik kronis (CML), eritrositosis sejati, trombositosis primer, dan metaplasia mieloid idiopatik (AMM) pertama kali diusulkan oleh Dameshek pada tahun 1951 yang dikaitkan dengan sindrom mieloproliferatif. Meskipun setiap penyakit memiliki manifestasi klinis, laboratorium, dan fitur biologis yang unik, fitur umum adalah proliferasi poliklonal yang melibatkan sel-sel di seluruh mieloid, menunjukkan bahwa penyakit ini terjadi pada sel punca hematopoietik pluripoten. CML menyumbang 15% hingga 20% dari semua leukemia, dan pada anak-anak, CML dapat muncul dalam dua jenis: leukemia granulositik kronis yang terjadi pada orang dewasa (ACML) dan leukemia mielomonositik remaja (JMML). JMML terbatas pada anak-anak dan memiliki presentasi klinis, laboratorium, dan fitur sitogenetik yang khas. Leukemia granulositik kronis yang terjadi pada orang dewasa, dengan usia onset 5 tahun atau lebih, lebih sering terjadi pada usia 10 dan 14 tahun dan jarang terlihat pada anak di bawah usia 3 tahun. Sumsum tulang secara aktif berproliferasi, dengan hiperplasia granulomatosa yang dominan, dengan <10% granulosit primitif, sebagian besar granulosit remaja menengah dan remaja akhir, serta sel berinti berbentuk batang. Megakariosit sumsum tulang meningkat secara nyata, dengan megakariosit dewasa mendominasi.
Etiologi
Etiologi penyakit ini tidak diketahui pada sebagian besar anak-anak, dan radiasi pengion adalah satu-satunya faktor risiko yang jelas untuk leukemia mieloid kronik tipe dewasa. CML adalah tumor ganas yang melibatkan garis keturunan sel punca hematopoietik, dan sekarang dianggap terutama disebabkan oleh penghambatan apoptosis.
Gejala
1. CML dewasa
Ini adalah jenis CML yang paling banyak ditemukan pada anak-anak, dengan kromosom Ph positif, CML tipe dewasa (adult-type CML) menyumbang 3% dari leukemia pada anak di bawah usia 15 tahun, dan sekitar 10% dari semua CML. Usia onset jarang terjadi pada anak di bawah 5 tahun, dan lebih sering terjadi pada anak usia 10 hingga 12 tahun. Manifestasi klinisnya sangat mirip dengan CML dewasa, dan juga dapat dibagi menjadi fase kronis, akselerasi, dan akut. Onset penyakit ini lebih lambat, tetapi lebih mendesak daripada CML dewasa; gejala awalnya ringan, sebagian besar dimanifestasikan sebagai kelesuan, penurunan berat badan, nyeri tulang dan sendi, serta tumor hijau. Splenomegali sedang hingga berat, hati membesar, dan kelenjar getah bening dapat membesar. Manifestasi klinis seperti perdarahan intrakranial dan oedema papil optik akibat leukositosis/stasis leukosit yang signifikan juga dapat terjadi. Secara sitogenetik, telah terbukti bahwa CML dewasa pediatrik adalah penyakit yang sama dengan CML dewasa. Secara klinis, CML dewasa pediatrik kurang responsif terhadap kemoterapi konvensional (misalnya, hidroksiurea) dibandingkan CML dewasa, dan memiliki kecenderungan untuk mengalami perubahan akut lebih cepat.
2. CML remaja
Berbeda dengan jenis dewasa, jenis ini menyumbang sekitar 1,5%~2% dari leukemia anak, paling sering terjadi pada bayi dan anak di bawah 4 tahun, yang memiliki ciri-ciri sebagai berikut: (1) terdapat fenomena perdarahan dan trombositopenia pada tahap awal penyakit, dan perdarahan sering terjadi, yang dimanifestasikan sebagai purpura kulit, rinorea, perdarahan viseral atau intrakranial; (2) mudah terjadi infeksi berulang, dan sering terjadi demam dan gejala lainnya; (3) pembesaran kelenjar getah bening sering terjadi, dan dapat terjadi secara umum atau terbatas, serta kelenjar getah bening leher sering mengalami kecenderungan bernanah, serta hati dan limpa sering mengalami kecenderungan bernanah. Pembesaran kelenjar getah bening sering terjadi, yang dapat bersifat umum atau terbatas, dan kelenjar getah bening di leher sering memiliki kecenderungan bernanah, dan hati serta limpa sering membesar dan keras, tetapi tidak sesignifikan jenis orang dewasa; (3) wajah dan tungkai sering memiliki papula seperti jagung, ruam eksim, atau herpes plasmodial hemoragik; (4) efek terapeutiknya buruk, dan reaktivitas obatnya tidak sensitif; (5) kelangsungan hidupnya lebih pendek, dan median kelangsungan hidup kurang dari 2 tahun. Beberapa ahli berpendapat bahwa anak-anak dengan Ph-negatif bukanlah CML yang sebenarnya, melainkan leukemia granulomonositik akut atipikal atau leukemia granulomonositik remaja subakut, tetapi sudut pandang ini masih kontroversial dan belum diakui secara umum.
3. CML keluarga
Ini adalah penyakit granuloproliferatif yang sering ditemukan pada kerabat dekat. Gejala klinisnya mirip dengan tipe remaja, tetapi ada kesenjangan antara tes laboratorium dan tes CML tipe remaja.
4. Lainnya
Selain itu, sebagian besar anak-anak dengan CML tipe dewasa berada dalam fase kronis pada saat diagnosis, dengan onset yang lambat dan gejala dan tanda yang ringan. Gejala umum termasuk malaise umum, malaise, penurunan berat badan, demam, dan nyeri tulang dan sendi. Sejumlah kecil anak tidak menunjukkan gejala dan didiagnosis hanya jika jumlah sel darah putih yang tinggi terdeteksi selama tes darah rutin. Nyeri tulang dan sendi yang parah, pendarahan dan demam tinggi yang tidak dapat dijelaskan atau infiltrasi ekstramedulla sebagian besar terlihat pada tahap akut.
5. Tanda-tanda fisik
(1) Pembesaran hati, limpa, kelenjar getah bening, limpa raksasa, pembesaran hati, pembesaran kelenjar getah bening ringan, rasa penuh pada epigastrium atau massa pada perut bagian kiri atas. Sebagian besar anak mengalami pembesaran limpa dalam berbagai tingkat, yang dapat diakses di bawah tulang rusuk, dan pada kasus limpa raksasa, limpa tersebut keras dan sering kali memiliki bekas luka. Pada kasus limpa raksasa, limpa terasa keras dan sering kali memiliki bekas luka. Nyeri tajam di daerah limpa atau suara gesekan di daerah limpa adalah tanda infark limpa. Setengah dari anak-anak mengalami hepatomegali ringan hingga sedang. Pembesaran kelenjar getah bening jarang terjadi.
(2) Keterlibatan sistem saraf pusat Retinopati, oedema diskus optikus, dll.
(3) Kulit Beberapa anak mengalami infiltrasi kulit dan mengembangkan nodul kulit.
(4) Lainnya: disfungsi paru dan artritis, ereksi penis yang tidak normal. Sejumlah kecil anak rentan terhadap penyakit ulseratif, sebagian besar disebabkan oleh basofilia. Leukositosis akibat jumlah sel primitif yang tinggi sering terjadi pada anak-anak dengan ACML, tetapi gejalanya ringan.
Pemeriksaan
1. Gambaran darah tepi
Terutama jumlah leukosit yang meningkat, dengan 80% anak-anak dengan CML tipe dewasa di atas 100 x 109/L. Hemoglobin sekitar 80g/L. Trombositosis. Klasifikasi granulositosis yang terlihat, termasuk granulositosis eosinofilik dan basofilik. Granulositosis primitif tidak terlihat jelas, dengan dominasi granulosit menengah, remaja akhir, dan dewasa.
2. Pemeriksaan hematologi
Leukosit alkali fosfatase berkurang. Hemoglobin janin (HbF) tidak meningkat pada CML yang terjadi pada orang dewasa. Imunoglobulin serum tidak meningkat. Lisozim serum dan urin tidak meningkat, tetapi vitamin B12 dan protein pengangkut vitamin B12 meningkat.
3. Pemeriksaan sumsum tulang
Proliferasi aktif, dengan proliferasi yang didominasi granulomatosa, dengan <10% granulosit primitif, sebagian besar granulosit tengah dan akhir serta sel berinti berbentuk batang, dan granulosit:merah adalah 10-50:1. Beberapa pasien dapat melihat mielofibrosis. Megakariosit sumsum tulang meningkat secara signifikan, dengan megakariosit matang mendominasi. Koloni dan kelompok kultur sumsum tulang meningkat.
4. Pemeriksaan tambahan lainnya
Radiografi dada, USG, elektrokardiogram dilakukan secara rutin, dan pemeriksaan lainnya dipilih sesuai dengan kebutuhan klinis.
Diagnosis
1. Kromosom Ph1 positif dan/atau gen fusi bcr-abl positif.
Sekitar setengah dari anak-anak dengan CML adalah Ph-positif dan setengahnya lagi adalah Ph-negatif; mayoritas anak-anak di atas usia 5 tahun adalah Ph-positif, yaitu, ada sesekali bayi yang Ph-positif, dan presentasi klinis serta tes laboratorium anak-anak ini mirip dengan orang dewasa dengan CML; oleh karena itu, diagnosis CML anak/dewasa pediatrik harus tetap dilakukan.
Kepositifan kromosom Ph1 dan/atau kepositifan gen fusi bcr-abl dengan salah satu dari yang berikut ini adalah diagnostik.
(1) Peningkatan jumlah leukosit darah tepi yang didominasi neutrofil, dengan >10% granulosit yang belum matang dan <10% granulosit primitif.
(2) Granulopoiesis yang sangat proliferatif di sumsum tulang, dengan sebagian besar neutrofil, granulosit terlambat, granulosit berbentuk batang yang meningkat, dan <10% sel primitif (tipe I+II).
2. Kromosom Ph1 positif dan/atau gen fusi bcr-abl negatif.
Positif kromosom Ph1 dan/atau negatif gen fusi bcr-abl hanya dapat didiagnosis jika terdapat tiga dari (1) hingga (4) ditambah (5) berikut ini.
(1) Splenomegali.
(2) Jumlah leukosit darah tepi yang meningkat secara terus-menerus >30×109/L, dengan sebagian besar neutrofil, >10% granulosit yang belum matang, basofil, dan <10% sel primitif (tipe I+II).
(3) Proliferasi gambar sumsum tulang terlihat jelas hingga sangat aktif, dengan neutrofil, granulosit remaja akhir, dan granulosit batang meningkat, dan jumlah sel primitif (tipe I + II) <10%.
(4) Skor neutrofil fosfatase (NAP) berkurang.
(5) Kemampuan untuk menyingkirkan reaksi mirip leukemia, JMML atau jenis sindrom mielodisplastik (MDS) lainnya, jenis penyakit mieloproliferatif lainnya.
3. Lainnya
Pada CML remaja, peningkatan hemoglobin janin yang nyata dengan perkembangan penyakit dapat dianggap sebagai salah satu ciri utama CML remaja.
Diagnosis banding
1. Reaksi mirip leukemia
Ciri-ciri reaksi mirip leukemia pada anak adalah: adanya penyakit yang jelas yang menyebabkan reaksi mirip leukemia, seperti infeksi, tuberkulosis, dan lain-lain; tidak ada infiltrasi sel leukemia pada limpa dan organ tubuh; aktivitas alkali fosfatase leukosit yang meningkat atau normal; jumlah trombosit tidak menurun; granulosit dapat terlihat sebagai granula dan vakuola yang teracuni; dan gambaran darah kembali normal setelah penyakit yang mendasarinya terkendali.
2. Leukemia Mielomonositik Remaja (Juvenile Myelomonocytic Leukemia/JMML)
WHO mengklasifikasikan JMML sebagai penyakit mielodisplastik/mieloproliferatif (neoplasma) (MDS/MPN), yang merupakan neoplasma mieloid. Penyakit ini terjadi pada anak kecil atau bayi di bawah usia 4 tahun dan menyumbang sekitar 1,5% dari leukemia pada anak, dengan 20% anak memiliki mutasi pada gen RAS.
Kriteria diagnostiknya adalah:
(1) Mononukleosis darah tepi > 1X109/L;
(2) Sel primer (termasuk monosit primer dan monosit muda) kurang dari 20% dari leukosit darah tepi atau sel berinti sumsum tulang;
(3) Ph negatif dan BCR/ABL negatif;
(4) Ditambah dua dari tiga hal berikut: (i) hemoglobin janin (HbF) lebih tinggi dari yang seharusnya sesuai usia, (ii) sel yang belum matang dalam darah tepi (PB), (iii) WBC>10X109/L, kelainan kromosom klonal (sering kali monosomi 7);
(5) Sel progenitor monofiletik granulosa sangat sensitif terhadap GM-CSF dalam kultur in vitro. Karena JMML dan CML remaja sangat mirip dalam hal onset, manifestasi klinis, tes laboratorium, dan prognosis, terdapat pandangan yang berbeda dalam komunitas akademik mengenai apakah JMML dan CML remaja merupakan penyakit yang sama atau manifestasi serupa dari penyakit yang berbeda. Beberapa ahli percaya bahwa JMML memiliki lebih banyak kesamaan dengan leukemia granulomonositik subakut atau kronis pada orang dewasa.
3. Gangguan mieloproliferatif familial
Penyakit ini secara klinis dan laboratorium mirip dengan CML, dengan peningkatan leukosit, hepatosplenomegali, anemia, trombositopenia, dll. Namun, ada riwayat keluarga dengan penyakit ini. Namun, ada riwayat keluarga dengan penyakit ini, biopsi hati dan limpa menunjukkan hemopoiesis ekstramedulla tanpa infiltrasi sel leukemia, kromosom Ph negatif, dan hemoglobin janin normal; pengobatan anti leukemia tidak efektif, dan splenektomi kadang-kadang dapat memperbaiki hiper-splenisme, yang dapat sembuh dengan sendirinya dalam beberapa kasus.
Pengobatan
1. Terapi obat
Hidroksiurea, interferon, dan Gleevec dapat digunakan sesuai dengan kondisi spesifik anak-anak. Untuk CML dewasa pediatrik dengan kromosom Ph positif, Gleevec lebih disukai.
2. Transplantasi sumsum tulang
Transplantasi sumsum tulang alogenik.